Eine Phase-1B/2A-Studie mit NADUNOLIMAB in Kombination mit Azacitidin (mit/ohne Venetoclax) bei Patienten mit myelodysplastischem Syndrom (MDS) und akuter myeloischer Leukämie (AML)

Einschlusskriterien:

1. Diagnose

   • Arm 1: Diagnose eines mittleren/hohen/sehr hohen MDS-Risikos durch das Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R), unbehandelt oder bis zu 2 vorherige Behandlungen.
   • Arm 2: Diagnose von rezidivierter/refraktärer AML (gemäß European Leukemia Network 2022) [26], die als Rettung 1-2 behandelt wird. MDS oder CMML, die mit Therapien mit hypomethylierenden Wirkstoffen (HMA) behandelt werden und zu AML fortschreiten und keine besseren Therapien zur Verfügung haben oder keine Kandidaten für verfügbare Therapien sind, sind zum Zeitpunkt des Fortschreitens zu AML förderfähig.
2. Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren
3. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2
4. Vorübergehende vorherige Maßnahmen wie Apherese, begrenzte Dosis Cytarabin oder die Verwendung von Hydrea während der Eignungsprüfung sind zulässig und werden nicht als vorherige Rettung gezählt
5. Sofern keine schnell fortschreitende Erkrankung vorliegt, beträgt der Zeitraum von der vorherigen Behandlung bis zum Beginn der Protokolltherapie mindestens 2 Wochen oder mindestens 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Wert kürzer ist). Die Halbwertszeit für die betreffende Therapie basiert auf veröffentlichter pharmakokinetischer Literatur (Abstracts, Manuskripte, Broschüren für Prüfärzte oder Handbücher zur Arzneimittelverabreichung) und wird im Protokollzulassungsdokument dokumentiert.
6. Die Toxizität der vorherigen Therapie sollte auf Grad ≤ 1 abgeklungen sein, Alopezie und sensorische Neuropathie Grad ≤ 2, die nach Einschätzung des Prüfers kein Sicherheitsrisiko darstellen, sind jedoch akzeptabel.
7. Der Einsatz von Chemotherapeutika oder Antileukämika ist während der Studie mit folgenden Ausnahmen nicht gestattet: (1) intrathekale (IT) Therapie für Patienten mit kontrollierter ZNS-Leukämie nach Ermessen des PI. (2) Die Verwendung von 1-2 Dosen Cytarabin (bis zu 1,5 g/m2 pro Dosis) bei Patienten mit schnell proliferativer Erkrankung ist bis zu 7 Tage vor Beginn der Studientherapie (7 Tage Auswaschphase) zulässig. Die Verwendung von Hydroxyharnstoff bei Patienten mit schnell proliferativer Erkrankung ist während der Studie und vor Beginn der Studientherapie erlaubt und erfordert kein Auswaschen. Diese Medikamente werden im Fallberichtsformular erfasst.
8. Eine gleichzeitige Therapie zur ZNS-Prophylaxe oder Fortsetzung der Therapie bei kontrollierter ZNS-Erkrankung ist zulässig. Patienten mit bekannter ZNS-Erkrankung in der Vorgeschichte müssen mit einer ZNS-gesteuerten Therapie behandelt worden sein, mindestens 2 aufeinanderfolgende LPs ohne Anzeichen einer ZNS-Leukämie haben und vor der Aufnahme mindestens 4 Wochen lang klinisch stabil sein und keine anhaltenden neurologischen Symptome aufweisen stehen nach Ansicht des behandelnden Arztes im Zusammenhang mit der ZNS-Erkrankung

9. Biochemische Serumwerte mit folgenden Grenzwerten:

   1. Die Patienten müssen über eine ausreichende Nierenfunktion verfügen, die durch eine Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 40 ml/min nachgewiesen wird, die entweder anhand der Cockcroft-Gault-Formel, der Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) eGFR oder anhand der 24-Stunden-Urinsammlung berechnet wird. Für Patienten mit einem BMI > 23 ist das angepasste Körpergewicht und nicht das ideale Körpergewicht der empfohlene Parameter.
   2. Direktes Bilirubin <1,5 x ULN, sofern dies nicht aufgrund des Gilbert-Syndroms in Betracht gezogen wird
   3. Aspartat-Aminotransferase oder Alanin-Aminotransferase ≤ 2,0 x ULN (Aspartat-Aminotransferase oder Alanin-Aminotransferase ≤ 3,0 x ULN, wenn der behandelnde Arzt einen Zusammenhang mit Leukämie vermutet)
10. Anzahl der weißen Blutkörperchen <10 x 109/l. Hydroxyharnstoff kann verwendet werden, um die Leukozytenzahl auf < 10 x 109/l zu senken.
11. Fähigkeit, eine unterschriebene Einverständniserklärung zu verstehen und abzugeben.
12. Frauen müssen chirurgisch oder biologisch steril oder postmenopausal (amenorrhoisch seit mindestens 12 Monaten) sein oder, wenn sie im gebärfähigen Alter sind, innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der Behandlung einen negativen Schwangerschaftstest im Serum oder Urin haben
13. Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der Studie und bis 4 Monate nach der letzten Behandlung eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden. Männer müssen chirurgisch oder biologisch steril sein oder sich bereit erklären, während der Studie bis 3 Monate nach der letzten Behandlung eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten mit einer anderen bekannten gleichzeitigen schweren und/oder unkontrollierten Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Diabetes, Herz-Kreislauf-Erkrankungen einschließlich Bluthochdruck, Nierenerkrankungen oder aktiver unkontrollierter Infektion, die die Teilnahme an der Studie beeinträchtigen könnten.
2. Patienten, die zum Zeitpunkt des Screenings eine aktive antineoplastische oder Strahlentherapie wegen einer gleichzeitigen bösartigen Erkrankung erhalten. Eine Erhaltungstherapie, eine Hormontherapie oder eine Steroidtherapie sind bei gut kontrollierter bösartiger Erkrankung zulässig.
3. Vorherige Organtransplantation einschließlich allogener Stammzelltransplantation innerhalb von 3 Monaten vor der geplanten Einschreibung, aktive Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD) > Grad 1 oder eine transplantationsbedingte Immunsuppression erforderlich, mit Ausnahme von niedrig dosiertem Cyclosporin und Tacrolimus.
4. Patienten mit symptomatischer ZNS-Leukämie oder Patienten mit schlecht kontrollierter ZNS-Leukämie.
5. Patienten mit einer bekannten HIV-Infektion, die nicht gut kontrolliert ist (d. h. (jegliche nachweisbare zirkulierende Viruslast) zum Zeitpunkt der Einschreibung.
6. Patienten mit serologisch bekanntermaßen positiver Hepatitis-B- oder C-Infektion, mit Ausnahme derjenigen mit einer nicht nachweisbaren Viruslast innerhalb von 3 Monaten (Hepatitis-B- oder C-Tests sind vor Studienbeginn nicht erforderlich). Probanden mit serologischem Nachweis einer vorherigen Impfung gegen HBV [d. h. HBs Ag- und Anti-HBs+] können teilnehmen.
7. Patienten, bei denen innerhalb von 14 Tagen nach Tag 1 ein größerer chirurgischer Eingriff durchgeführt wurde.
8. Andere schwere akute oder chronische Erkrankungen, die aktiv und nicht gut kontrolliert sind, einschließlich Kolitis, entzündliche Darmerkrankungen oder psychiatrische Erkrankungen, einschließlich aktiver Selbstmordgedanken oder -verhalten; oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Studienmedikamenten verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können und nach Einschätzung des Prüfarztes dazu führen würden, dass der Patient für die Teilnahme an dieser Studie nicht geeignet ist.
9. Aktive und unkontrollierte Erkrankung (aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert, oder Fieber, das wahrscheinlich als Folge einer Infektion innerhalb der letzten 48 Stunden auftritt): Prophylaktische Antibiotika oder eine verlängerte Behandlung mit intravenösen Antibiotika zur kontrollierten Infektion sind zulässig, unkontrollierter Bluthochdruck trotz adäquater medikamentöser Therapie, aktive und unkontrollierte kongestive Herzinsuffizienz (NYHA). Klasse III/IV, klinisch signifikante und unkontrollierte Arrhythmie, nach Beurteilung durch den behandelnden Arzt.
10. Verpflichtung zur Verwendung von Anti-TNF-Medikamenten (Infliximab, Etanercept, Adalimumab, Certolizumab, Golimumab).
11. Patienten, die das Protokoll nicht einhalten wollen oder können.
12. Lebendimpfung innerhalb von 28 Tagen nach Therapiebeginn