Uno studio di fase 1B/2A su NADUNOLIMAB in combinazione con azacitidina (con/senza Venetoclax) in pazienti con sindrome mielodisplastica (MDS) e leucemia mieloide acuta (LMA)

Criteri di inclusione:

1. Diagnosi

   • Braccio 1: diagnosi di MDS a rischio intermedio/alto/molto alto mediante il sistema di punteggio prognostico internazionale rivisto (IPSS-R), non trattata o fino a 2 trattamenti precedenti.
   • Braccio 2: diagnosi di leucemia mieloide acuta recidivante/refrattaria (secondo European Leukemia Network 2022) [26] che riceve un trattamento di salvataggio 1-2. Le MDS o la CMML trattate con terapie con agenti ipometilanti (HMA) che progrediscono verso la LMA e non hanno terapie migliori disponibili o non sono candidate per le terapie disponibili, saranno idonee al momento della progressione verso la LMA.
2. Pazienti di età ≥18 anni
3. Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2
4. Misure precedenti temporanee come l'aferesi, la citarabina a dose limitata o l'uso di idrea durante l'esecuzione della valutazione dell'idoneità sono consentite e non conteggiate come salvataggio precedente
5. In assenza di malattia in rapida progressione, l'intervallo dal trattamento precedente al momento dell'inizio della terapia del protocollo sarà di almeno 2 settimane o almeno 5 emivite (a seconda di quale sia il più breve). L'emivita della terapia in questione si baserà sulla letteratura farmacocinetica pubblicata (abstract, manoscritti, brochure per lo sperimentatore o manuali di somministrazione del farmaco) e sarà documentata nel documento di ammissibilità del protocollo.
6. La tossicità derivante dalla terapia precedente dovrebbe essersi risolta al Grado ≤1, tuttavia l'alopecia e la neuropatia sensoriale di Grado ≤2 che non costituiscono un rischio per la sicurezza in base al giudizio degli sperimentatori sono accettabili.
7. L'uso di agenti chemioterapici o antileucemici non è consentito durante lo studio con le seguenti eccezioni: (1) terapia intratecale (IT) per pazienti con leucemia del sistema nervoso centrale controllata a discrezione del PI. (2) L'uso di 1-2 dosi di citarabina (fino a 1,5 g/m2 ciascuna dose) per i pazienti con malattia a rapida proliferazione è consentito fino a 7 giorni prima dell'inizio della terapia in studio (7 giorni di washout). L'uso dell'idrossiurea per i pazienti con malattia a rapida proliferazione è consentito durante lo studio e prima dell'inizio della terapia in studio e non richiederà un washout. Questi farmaci verranno registrati nel modulo di segnalazione del caso.
8. È consentita la terapia concomitante per la profilassi del sistema nervoso centrale o la continuazione della terapia per la malattia controllata del sistema nervoso centrale. I pazienti con una storia nota di malattia del SNC devono essere stati trattati con terapia diretta al SNC, avere almeno 2 LP consecutivi senza evidenza di leucemia del SNC e devono essere clinicamente stabili per almeno 4 settimane prima dell'arruolamento e non presentare sintomi neurologici in corso che possano secondo il medico curante sono correlati alla malattia del sistema nervoso centrale

9. Valori biochimici sierici con i seguenti limiti:

   1. I pazienti devono avere una funzionalità renale adeguata, come dimostrato da una clearance della creatinina (CrCl) ≥ 40 mL/min calcolata mediante la formula di Cockcroft-Gault, eGFR (Modification of Diet in Renal Disease) o misurata mediante la raccolta delle urine delle 24 ore. Per i pazienti con BMI >23, il parametro raccomandato è il peso corporeo corretto e non il peso corporeo ideale.
   2. Bilirubina diretta <1,5 x ULN se non considerata dovuta alla sindrome di Gilbert
   3. Aspartato aminotransferasi o alanina aminotransferasi ≤2,0 x ULN (aspartato aminotransferasi o alanina aminotransferasi ≤3,0 x ULN se ritenuto correlato alla leucemia dal medico curante)
10. Conta dei globuli bianchi <10 x 109/L. L'idrossiurea può essere utilizzata per ridurre la conta leucocitaria a < 10x109/L.
11. Capacità di comprendere e fornire il consenso informato firmato.
12. Le donne devono essere chirurgicamente o biologicamente sterili o in postmenopausa (amenorroica da almeno 12 mesi) o, se in età fertile, devono avere un test di gravidanza su siero o urine negativo entro 72 ore prima dell'inizio del trattamento
13. Le donne in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato durante lo studio e fino a 4 mesi dopo l'ultimo trattamento. I maschi devono essere chirurgicamente o biologicamente sterili o accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato durante lo studio fino a 3 mesi dopo l'ultimo trattamento.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti con qualsiasi altra condizione medica concomitante nota grave e/o non controllata, incluso ma non limitato a diabete, malattie cardiovascolari inclusa ipertensione, malattia renale o infezione attiva non controllata, che potrebbe compromettere la partecipazione allo studio.
2. Pazienti in terapia antineoplastica attiva o radioterapia per una neoplasia concomitante al momento dello screening. È consentita la terapia di mantenimento, la terapia ormonale o la terapia steroidea per tumori maligni ben controllati.
3. Precedente trapianto di organi incluso trapianto allogenico di cellule staminali entro 3 mesi prima dell'arruolamento pianificato, malattia attiva del trapianto contro l'ospite (GVHD) > Grado 1 o che richiede immunosoppressione correlata al trapianto ad eccezione di ciclosporina a basse dosi e tacrolimus.
4. Pazienti con leucemia del SNC sintomatica o pazienti con leucemia del SNC scarsamente controllata.
5. Pazienti con un’infezione da HIV nota che non è ben controllata (ad es. qualsiasi carica virale circolante rilevabile) al momento dell'arruolamento.
6. Pazienti con infezione da epatite B o C positiva in base alla sierologia, ad eccezione di quelli con carica virale non rilevabile entro 3 mesi (il test dell'epatite B o C non è richiesto prima dell'ingresso nello studio). Possono partecipare i soggetti con evidenza sierologica di precedente vaccinazione contro l'HBV [cioè HBs Ag- e anti-HBs+].
7. Pazienti che hanno subito interventi chirurgici importanti entro 14 giorni dal Giorno 1.
8. Altre condizioni mediche acute o croniche gravi attive e non ben controllate, tra cui colite, malattia infiammatoria intestinale o condizioni psichiatriche, tra cui ideazione o comportamento suicidario attivo; o anomalie di laboratorio che potrebbero aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del trattamento in studio o potrebbero interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente inappropriato per l'ingresso in questo studio.
9. Malattia attiva e non controllata (infezione attiva che richiede terapia sistemica o febbre probabilmente secondaria all'infezione nelle 48 ore precedenti): sono consentiti antibiotici profilattici o un ciclo prolungato di antibiotici endovenosi per l'infezione controllata, ipertensione non controllata nonostante un'adeguata terapia medica, insufficienza cardiaca congestizia attiva e non controllata NYHA classe III/IV, aritmia clinicamente significativa e non controllata, a giudizio del medico curante.
10. Obbligo di utilizzo di farmaci anti-TNF (infliximab, etanercept, adalimumab, certolizumab, golimumab).
11. Pazienti non disposti o non in grado di rispettare il protocollo.
12. Vaccinazione viva entro 28 giorni dall'inizio della terapia