Sécurité de l'administration de l'isoniazide aux patients atteints de LED pour prévenir la tuberculose

Le lupus érythémateux systémique (LED) est une maladie auto-immune systémique prototypique caractérisée par l'hétérogénéité, l'implication de plusieurs systèmes et la production de plusieurs auto-anticorps. Les caractéristiques cliniques peuvent varier, allant d’une atteinte légère de la peau et des articulations à des affections graves pouvant mettre la vie en danger. L'évolution du lupus est très variable sous forme de rechutes et de rémissions, avec des formes légères et sévères pouvant mettre la vie en danger. Les traitements du LED comprennent des stéroïdes et des immunosuppresseurs pour contrôler l'activité de la maladie.

Les patients atteints de lupus sont plus sensibles aux infections, en plus d'être immunodéprimés et en raison de l'administration de corticostéroïdes et de médicaments cytotoxiques. La présence de ces infections est une cause de décès dans la maladie lupique en plus de l’activité de la maladie elle-même, notamment dans les pays d’Asie-Pacifique. Une infection qui survient souvent dans le lupus est la tuberculose (TB).

La tuberculose reste un problème, en particulier dans la région asiatique, et l'Indonésie se classe au deuxième rang avec le plus grand nombre de cas après l'Inde selon l'Organisation mondiale de la santé en 2019. L'infection tuberculeuse touche 10 à 11,4 % des patients atteints de LED en Asie. L'incidence de la tuberculose dans le LED varie de 150/100 000 patients par an en Turquie à 2 450/100 000 patients par an en Inde. Le risque annuel de tuberculose chez les patients atteints de LED est plus élevé que dans la population normale. Les données du registre de l'hôpital Hasan Sadikin de Bandung ont montré que 11,4 %, soit 93 patients sur 813 atteints de LED, ont été infectés par la tuberculose après avoir reçu un diagnostic de LED.

Les facteurs de risque d'augmentation de l'infection tuberculeuse chez les patients atteints de LED, en plus de l'activité de la maladie elle-même (score SLEDAI > 12), de l'atteinte rénale, de la lymphopénie et de la dose cumulée de stéroïdes utilisée par le patient, sont également dus à la longue durée de la maladie et aux antécédents. de la tuberculose.

La tuberculose est également l'une des infections qui entraînent la mort chez les patients atteints de LED. La mortalité due à la tuberculose dans les pays asiatiques variait entre 5 et 31 %. Une étude menée aux Philippines a révélé que 14,8 % des patients lupiques atteints de tuberculose sont décédés ; ceux qui sont décédés avaient une tuberculose disséminée ou une tuberculose miliaire.

Des efforts ont été déployés pour prévenir l’infection tuberculeuse au sein des populations vulnérables, notamment par la prophylaxie à l’isoniazide (INH). En 2010, l’Organisation mondiale de la santé a publié des lignes directrices pour que les patients séropositifs reçoivent une prophylaxie à l’INH afin de prévenir l’infection tuberculeuse. La mise en œuvre d’un traitement préventif à l’isoniazide (TPI) est relativement peu coûteuse et utilise l’INH avec de légers effets secondaires. Une méta-analyse de la prophylaxie par l'INH chez les patients infectés par le VIH a révélé que l'efficacité de cette prophylaxie réduisait de manière significative l'incidence de la tuberculose de 35 % avec un RR de 0,65 %. De plus, l'INH s'est révélé sûr, sans augmentation significative des réactions médicamenteuses, selon une méta-analyse d'études de prophylaxie chez des patients infectés par le VIH.

Le rôle de la prophylaxie à l'isoniazide dans la prévention de la tuberculose chez les patients atteints de LED est controversé. À ce jour, il n’existe pas de consensus sur la prophylaxie contre la tuberculose chez les patients lupiques.

Des recherches sur cette prophylaxie ont été présentées dans une étude indienne de Gaitonde et al. Ils ont constaté une réduction de 82 % de l'incidence de la tuberculose chez les patients lupiques recevant une dose prophylactique d'INH à 5 mg/kg/jour, avec une dose maximale de 300 mg/jour plus 10 mg de pyridoxine (vitamine B6) pendant 1 an, et aucune toxicité hépatique significative due à ce médicament. Cependant, une étude rétrospective menée à Hong Kong n'a trouvé aucune différence significative dans la réactivation de la tuberculose entre ceux qui ont reçu de l'INH et ceux qui n'ont pas reçu d'INH, tandis que les patients qui ont reçu de l'INH auraient eu plus de rechutes de leur lupus. De même, une étude rétrospective menée en Corée n’a trouvé aucune différence significative chez les patients atteints de néphrite lupique.

L'incidence élevée de la tuberculose chez les patients atteints de LED, en particulier dans les zones endémiques comme l'Indonésie, fait de la prévention de la tuberculose un effort important. Cependant, il n’existe aucune ligne directrice sur la prophylaxie par l’INH chez les patients atteints de LED, comme c’est le cas pour les patients infectés par le VIH, en raison du manque de données sur cette question.

Des études sur l'efficacité de la prophylaxie par l'INH sur la prévention de la tuberculose chez les patients atteints de LED devraient être menées, mais avant cela, des études sur la sécurité du traitement par INH chez les patients atteints de LED devraient être menées.

Cette étude était une étude de cohorte, avec le plan de recherche suivant :

• Patients LES fréquentant la clinique de rhumatologie du RSHS et inscrits en tant que participants à l'étude du registre du lupus, présentant une rémission ou une légère activité de la maladie du LES
• Dépistage de la tuberculose et de l'insuffisance hépatique (consentement éclairé, examen des antécédents, examen physique, examen de laboratoire, radiographie pulmonaire) -> Exclure en cas de pathologie : insuffisance hépatique, y compris hépatite B/C positive, antécédents d'allergie à l'INH, grossesse , tumeur maligne
• Patients atteints de LED qui remplissent les critères d'inclusion divisés en deux groupes : ont reçu 300 mg/jour d'INH et 10 mg/jour de pyridoxine pendant neuf mois ou un placebo.
• Les médicaments de routine contre le LED se sont poursuivis et systématiquement enregistrés à chaque visite.
• Surveiller l'activité de la maladie SGOT/SGPT et SLE après deux semaines, en continuant mensuellement au cours des trois premiers mois (mois 1/2 1, 2, 3) puis tous les trois mois jusqu'à un an (mois 6, 9, 12).

Critères d'intégration :

• Patients lupiques présentant les conditions suivantes :
• Aucun signe ni symptôme de tuberculose active,
• Pas sous traitement antituberculeux,
• Aucun antécédent de tuberculose, tumeur maligne, VIH, anomalie des tests de la fonction hépatique
• Pas pendant la grossesse/allaitement,
• Aucune autre infection active
• Rémission ou état d’activité pathologique faible à modéré,
• J'ai accepté de participer complètement à l'étude.

Critères d'exclusion :

• Patients lupiques présentant les conditions suivantes :
• Antécédents d'allergie à l'isoniazide,
• Maladie hépatique chronique, y compris le virus de l'hépatite B ou C chronique,
• Malignité,
• Grossesse.

Les patients inclus étaient des patients ayant reçu un diagnostic de LED et enregistrés dans le registre du lupus.

L'étude a été expliquée et un consentement éclairé a été obtenu. Après que le patient ait accepté et signé son consentement éclairé, un dépistage a été effectué pour s'assurer qu'il n'y avait pas de tuberculose active, d'altération de la fonction hépatique (SGOT/SGPT), d'hépatite B (AgHBs) positive et/ou d'hépatite C (anti-VHC total), d'antécédents d'isoniazide. (INH), antécédents de tumeur maligne et grossesse. Si l'une de ces conditions existe, le sujet sera exclu.

Les sujets éligibles ont été regroupés au hasard en deux groupes : ceux recevant 5 mg/kg/jour d'INH (maximum 300 mg/jour) et de la pyridoxine (vitamine B6) 10 mg/jour, ou un placebo. Les autres médicaments de routine contre le LED ont été poursuivis.

Des exemples de calculs ont été effectués sur la base d'études de prophylaxie par l'INH menées chez des patients infectés par le VIH, obtenant un risque de réaction médicamenteuse de RR 1,2, de sorte qu'avec un niveau de confiance de 95 % et de puissance de 80 % et une taille d'effet de 0,5, la taille de l'échantillon pour chaque groupe comptait 27 personnes, plus 10 % à 30 personnes. De sorte que le nombre total de patients concernés est de 60 personnes réparties en 2 groupes.

Cette étude visait à évaluer l'innocuité de l'administration de médicaments INH chez les patients lupiques, évaluée par l'augmentation du SGPT et du SGOT survenue et l'activité de la maladie lupique (à l'aide du score SLEDAI) mesurée au mois 1/2 (deuxième semaine), 1, 2, 3, 6, 9 et 12. Le test statistique utilisé était un test T comparant deux groupes.

L'étude a été menée à l'hôpital Dr Hasan Sadikin de Bandung. L’étude a été menée d’août 2022 à décembre 2024.