Sikkerhet ved administrering av Isoniazid til SLE-pasienter for å forhindre tuberkulose

Systemisk lupus erythematosus (SLE) er en prototypisk systemisk autoimmun sykdom karakterisert ved heterogenitet, multisysteminvolvering og produksjon av flere autoantistoffer. Kliniske egenskaper kan variere, fra mild hud- og leddpåvirkning til alvorlige og livstruende tilstander. Forløpet av lupus er svært varierende i form av tilbakefall og remisjoner, med milde og alvorlige former som kan være livstruende. Behandlinger for SLE inkluderer steroider og immundempende midler for å kontrollere sykdomsaktivitet.

Pasienter med lupus er mer utsatt for infeksjoner, i tillegg til å være immunkompromitterte, og på grunn av administrering av kortikosteroider og cellegift. Tilstedeværelsen av disse infeksjonene er en dødsårsak ved lupus sykdom i tillegg til aktiviteten til selve sykdommen, spesielt i Asia-Stillehavslandene. En infeksjon som ofte oppstår i lupus er tuberkulose (TB).

Tuberkulose er fortsatt et problem, spesielt i den asiatiske regionen, og Indonesia er nummer 2 med flest tilfeller etter India ifølge Verdens helseorganisasjon i 2019. TB-infeksjon er funnet hos 10-11,4 % av SLE-pasientene i Asia. Forekomsten av TB i SLE er rapportert å variere fra 150/100 000 pasienter per år i Tyrkia til 2 450/100 000 pasienter per år i India. Årlig risiko for tuberkulose hos SLE-pasienter er høyere enn normalbefolkningen. Registerdata ved Hasan Sadikin Hospital Bandung viste at 11,4 % eller 93 av 813 SLE-pasienter var infisert med TB etter å ha blitt diagnostisert med SLE.

Risikofaktorer for økt TB-infeksjon hos SLE-pasienter, i tillegg til selve SLE-sykdomsaktiviteten (SLEDAI-skår >12), nyrepåvirkning, lymfopeni og kumulativ dose av steroider som brukes av pasienten, skyldes også lang sykdomsvarighet og tidligere anamnese av TB.

Tuberkulose er også en av infeksjonene som forårsaker død hos SLE-pasienter. Dødeligheten av tuberkulose i asiatiske land varierte fra 5-31 %. En studie på Filippinene fant at 14,8 % av SLE-pasienter med TB døde, de som døde hadde spredt TB eller miliær TB.

Det er gjort innsats for å forhindre tuberkuloseinfeksjon i sårbare populasjoner, inkludert isoniazid (INH) profylakse. I 2010 utstedte Verdens helseorganisasjon retningslinjer for HIV-pasienter om å motta INH-profylakse for å forhindre TB-infeksjon. Implementeringen av Isoniazid Preventive Therapy (IPT) er ganske billig ved å bruke INH med milde bivirkninger. En metaanalysestudie av INH-profylakse hos pasienter med HIV fant at effekten av denne profylaksen reduserte TB-forekomsten signifikant med 35 % med en RR på 0,65 %. I tillegg ble INH funnet å være trygt, uten signifikant økning i legemiddelreaksjoner, ifølge en metaanalyse av profylaksestudier hos HIV-pasienter.

Rollen til isoniazidprofylakse for TB-forebygging hos pasienter med SLE er kontroversiell. Foreløpig er det ikke konsensus om profylakse mot TB hos SLE-pasienter.

Forskning på denne profylaksen er presentert i en indisk studie av Gaitonde et al. De fant en 82 % reduksjon i TB-forekomst hos SLE-pasienter med profylaktisk INH ved 5 mg/kg/dag, med en maksimal dose på 300 mg/dag pluss 10 mg pyridoksin (Vitamin B6) i 1 år, og ingen signifikant levertoksisitet pga. til dette stoffet. En retrospektiv studie utført i Hong Kong fant imidlertid ingen signifikant forskjell i TB-reaktivering mellom de som fikk INH sammenlignet med de som ikke fikk INH, mens pasienter som fikk INH ble rapportert å ha flere tilbakefall av lupus. Tilsvarende fant en retrospektiv studie i Korea ingen signifikant forskjell hos pasienter med lupus nefritt.

Den høye forekomsten av TB hos SLE-pasienter, spesielt i endemiske områder som Indonesia, gjør TB-forebygging til en viktig innsats. Det er imidlertid ingen retningslinjer for INH-profylakse for SLE-pasienter, slik det er for HIV-pasienter, på grunn av manglende data om dette problemet.

Studier av effektiviteten av INH-profylakse på forebygging av TB for SLE-pasienter bør utføres, men før det bør det utføres studier på sikkerheten til INH-behandling hos SLE-pasienter.

Denne studien var en kohortstudie, med følgende forskningsdesign:

• LES-pasienter som går på revmatologiklinikken til RSHS og registrert som deltakere i Lupus Registry-studien, med remisjon eller mild SLE-sykdomsaktivitet
• Screening for tuberkulose og nedsatt leverfunksjon (informert samtykke, historiegjennomgang, fysisk undersøkelse, laboratorieundersøkelse, røntgen thorax) -> Ekskluder hvis du har tilstand: Nedsatt leverfunksjon, inkludert hepatitt B/C positivitet, historie med allergi mot INH, graviditet , malignitet
• SLE-pasienter som oppfyller inklusjonskriteriene delt inn i to grupper: Fikk INH 300 mg/dag og pyridoksin 10 mg/dag i ni måneder eller placebo.
• Rutinemessig SLE-medisinering fortsatte og ble rutinemessig registrert ved hvert besøk.
• Overvåk SGOT/SGPT og SLE sykdomsaktivitet etter to uker, fortsett månedlig i de første tre månedene (måned 1/2 1, 2, 3) deretter hver tredje måned til ett år (måned 6, 9, 12).

Inkluderingskriterier:

• SLE-pasienter med tilstander av:
• Ingen tegn og symptomer på aktiv tuberkulose,
• Ikke under TB-behandling,
• Ingen historie med tuberkulose, malignitet, HIV, unormal leverfunksjonstest
• Ikke under graviditet/amming,
• Ingen andre aktive infeksjoner
• Remisjon eller lav til moderat sykdomsaktivitetstilstand,
• Samtykke til å bli fullstendig med i studien.

Ekskluderingskriterier:

• SLE-pasienter med tilstander av:
• Historie med allergi mot Isoniazid,
• Kronisk leversykdom, inkludert kronisk hepatitt B- eller C-virus,
• Malignitet,
• Svangerskap.

Pasientene som ble inkludert var pasienter som hadde fått diagnosen SLE og var registrert i Lupusregisteret.

Studien ble forklart og informert samtykke ble innhentet. Etter at pasienten samtykket og undertegnet informert samtykke, ble det utført screening for å sikre at det ikke var aktiv tuberkulose, nedsatt leverfunksjon (SGOT/SGPT), positiv hepatitt B (HBsAg) og/eller hepatitt C (total anti-HCV), historie med Isoniazid (INH) allergi, historie med malignitet og graviditet. Hvis noen av disse betingelsene eksisterer, vil emnet bli ekskludert.

Kvalifiserte personer ble tilfeldig gruppert i to grupper: de som fikk INH 5 mg/kg/dag (maksimalt 300 mg/dag) og pyridoksin (vitamin B6) 10 mg/dag, eller placebo. Andre rutinemessige SLE-medisiner ble videreført.

Prøveberegninger ble utført basert på INH-profylaksestudier utført på HIV-pasienter, og oppnådde en risiko for medikamentreaksjoner på RR 1,2, slik at med et konfidensnivå på 95 % og 80 % effekt og en effektstørrelse på 0,5, vil prøvestørrelsen for hver gruppe var 27 personer, pluss 10 % til 30 personer. Slik at totalt antall involverte pasienter er 60 personer fordelt på 2 grupper.

Denne studien skulle vurdere sikkerheten ved administrering av INH-legemiddel til lupuspasienter vurdert ved økningen i SGPT og SGOT som oppstod og deres lupussykdomsaktivitet (ved å bruke SLEDAI-skåren) målt ved måned 1/2 (andre uke), 1, 2, 3, 6, 9 og 12. Den statistiske testen som ble brukt var en T-test som sammenlignet to grupper.

Studien ble utført ved Dr. Hasan Sadikin Hospital, Bandung. Studien ble utført fra august 2022 til desember 2024.