Sicherheit der Verabreichung von Isoniazid an SLE-Patienten zur Vorbeugung von Tuberkulose

Systemischer Lupus erythematodes (SLE) ist eine prototypische systemische Autoimmunerkrankung, die durch Heterogenität, Multisystembeteiligung und Produktion mehrerer Autoantikörper gekennzeichnet ist. Die klinischen Merkmale können variieren und von einer leichten Haut- und Gelenkbeteiligung bis hin zu schweren und lebensbedrohlichen Erkrankungen reichen. Der Verlauf von Lupus ist sehr unterschiedlich in Form von Rückfällen und Remissionen, wobei leichte und schwere Formen lebensbedrohlich sein können. Die Behandlung von SLE umfasst Steroide und Immunsuppressiva zur Kontrolle der Krankheitsaktivität.

Patienten mit Lupus sind anfälliger für Infektionen, außerdem sind sie immungeschwächt und aufgrund der Einnahme von Kortikosteroiden und Zytostatika sind sie anfälliger für Infektionen. Das Vorhandensein dieser Infektionen ist neben der Aktivität der Krankheit selbst eine Todesursache bei der Lupus-Erkrankung, insbesondere in Ländern im asiatisch-pazifischen Raum. Eine Infektion, die bei Lupus häufig auftritt, ist Tuberkulose (TB).

Tuberkulose ist vor allem im asiatischen Raum immer noch ein Problem, und Indonesien liegt nach Angaben der Weltgesundheitsorganisation im Jahr 2019 nach Indien an zweiter Stelle mit den meisten Fällen. Eine Tuberkuloseinfektion kommt bei 10–11,4 % der SLE-Patienten in Asien vor. Die Inzidenz von Tuberkulose bei SLE liegt Berichten zufolge zwischen 150/100.000 Patienten pro Jahr in der Türkei und 2.450/100.000 Patienten pro Jahr in Indien. Das jährliche Tuberkuloserisiko ist bei SLE-Patienten höher als bei der Normalbevölkerung. Registrierungsdaten des Hasan Sadikin Hospital Bandung zeigten, dass 11,4 % oder 93 von 813 SLE-Patienten nach der SLE-Diagnose mit Tuberkulose infiziert waren.

Risikofaktoren für eine erhöhte TB-Infektion bei SLE-Patienten sind neben der SLE-Krankheitsaktivität selbst (SLEDAI-Score >12), einer Nierenbeteiligung, Lymphopenie und der kumulativen Dosis der vom Patienten verwendeten Steroide auch auf die lange Krankheitsdauer und die Vorgeschichte zurückzuführen von TB.

Auch Tuberkulose gehört zu den Infektionen, die bei SLE-Patienten zum Tod führen. Die Tuberkulosesterblichkeit lag in asiatischen Ländern zwischen 5 und 31 %. Eine Studie auf den Philippinen ergab, dass 14,8 % der SLE-Patienten mit Tuberkulose starben, wobei die Verstorbenen an disseminierter Tuberkulose oder miliärer Tuberkulose erkrankt waren.

Es wurden Anstrengungen unternommen, um Tuberkuloseinfektionen in gefährdeten Bevölkerungsgruppen zu verhindern, einschließlich der Isoniazid-Prophylaxe (INH). Im Jahr 2010 gab die Weltgesundheitsorganisation Richtlinien für HIV-Patienten heraus, die eine INH-Prophylaxe erhalten sollten, um einer Tuberkuloseinfektion vorzubeugen. Die Durchführung der Isoniazid-Präventionstherapie (IPT) ist mit INH recht kostengünstig und weist leichte Nebenwirkungen auf. Eine Metaanalysestudie zur INH-Prophylaxe bei HIV-Patienten ergab, dass die Wirksamkeit dieser Prophylaxe die Tuberkuloseinzidenz signifikant um 35 % reduzierte, mit einem RR von 0,65 %. Darüber hinaus erwies sich INH laut einer Metaanalyse von Prophylaxestudien bei HIV-Patienten als sicher und führte zu keinem signifikanten Anstieg der Arzneimittelreaktionen.

Die Rolle der Isoniazid-Prophylaxe zur Tuberkuloseprävention bei Patienten mit SLE ist umstritten. Bisher besteht kein Konsens über die Prophylaxe gegen Tuberkulose bei SLE-Patienten.

Untersuchungen zu dieser Prophylaxe wurden in einer indischen Studie von Gaitonde et al. vorgestellt. Sie fanden eine 82-prozentige Verringerung der TB-Inzidenz bei SLE-Patienten mit prophylaktischem INH bei 5 mg/kg/Tag, mit einer Höchstdosis von 300 mg/Tag plus 10 mg Pyridoxin (Vitamin B6) für 1 Jahr, und ohne signifikante Lebertoxizität zu diesem Medikament. Eine in Hongkong durchgeführte retrospektive Studie ergab jedoch keinen signifikanten Unterschied in der Tuberkulose-Reaktivierung zwischen denen, die INH erhielten, im Vergleich zu denen, die kein INH erhielten, während bei Patienten, die INH erhielten, Berichten zufolge mehr Rückfälle ihres Lupus auftraten. Auch eine retrospektive Studie in Korea ergab keinen signifikanten Unterschied bei Patienten mit Lupusnephritis.

Die hohe Inzidenz von Tuberkulose bei SLE-Patienten, insbesondere in Endemiegebieten wie Indonesien, macht die Tuberkuloseprävention zu einem wichtigen Unterfangen. Allerdings gibt es für die INH-Prophylaxe bei SLE-Patienten wie bei HIV-Patienten keine Leitlinie, da hierzu keine Daten vorliegen.

Es sollten Studien zur Wirksamkeit der INH-Prophylaxe bei der Tuberkuloseprävention bei SLE-Patienten durchgeführt werden. Zuvor sollten jedoch Studien zur Sicherheit der INH-Therapie bei SLE-Patienten durchgeführt werden.

Bei dieser Studie handelte es sich um eine Kohortenstudie mit folgendem Forschungsdesign:

• LES-Patienten mit Remission oder leichter SLE-Krankheitsaktivität, die die Rheumatologie-Klinik des RSHS aufsuchen und als Studienteilnehmer im Lupus-Register eingeschrieben sind
• Screening auf Tuberkulose und eingeschränkte Leberfunktion (Einverständniserklärung, Überprüfung der Anamnese, körperliche Untersuchung, Laboruntersuchung, Röntgenaufnahme des Brustkorbs) -> Ausschließen, wenn folgende Erkrankung vorliegt: eingeschränkte Leberfunktion, einschließlich Hepatitis-B/C-Positivität, Allergie gegen INH in der Vorgeschichte, Schwangerschaft , Malignität
• SLE-Patienten, die die Einschlusskriterien erfüllen, werden in zwei Gruppen eingeteilt: Sie erhielten neun Monate lang 300 mg INH/Tag und 10 mg Pyridoxin/Tag oder Placebo.
• Die routinemäßige SLE-Medikation wurde bei jedem Besuch fortgesetzt und routinemäßig aufgezeichnet.
• Überwachen Sie die SGOT/SGPT- und SLE-Krankheitsaktivität nach zwei Wochen, und zwar monatlich in den ersten drei Monaten (Monate 1/2, 1, 2, 3), dann alle drei Monate bis zu einem Jahr (Monate 6, 9, 12).

Einschlusskriterien:

• SLE-Patienten mit folgenden Erkrankungen:
• Keine Anzeichen und Symptome einer aktiven Tuberkulose,
• Nicht unter TB-Behandlung,
• Keine Vorgeschichte von Tuberkulose, bösartigen Erkrankungen, HIV, Leberfunktionstestanomalien
• Nicht in der Schwangerschaft/Stillzeit,
• Keine anderen aktiven Infektionen
• Remission oder Zustand geringer bis mäßiger Krankheitsaktivität,
• Hat der vollständigen Teilnahme an der Studie zugestimmt.

Ausschlusskriterien:

• SLE-Patienten mit folgenden Erkrankungen:
• Vorgeschichte einer Allergie gegen Isoniazid,
• Chronische Lebererkrankung, einschließlich chronischer Hepatitis B- oder C-Virus,
• Malignität,
• Schwangerschaft.

Bei den eingeschlossenen Patienten handelte es sich um Patienten, bei denen SLE diagnostiziert worden war und die im Lupus-Register registriert waren.

Die Studie wurde erläutert und eine Einverständniserklärung eingeholt. Nachdem der Patient zugestimmt und die Einverständniserklärung unterzeichnet hatte, wurde ein Screening durchgeführt, um sicherzustellen, dass keine aktive Tuberkulose, eingeschränkte Leberfunktion (SGOT/SGPT), positive Hepatitis B (HBsAg) und/oder Hepatitis C (Gesamt-Anti-HCV) oder Isoniazid in der Vorgeschichte vorlag (INH) Allergie, Malignität in der Vorgeschichte und Schwangerschaft. Wenn eine dieser Bedingungen vorliegt, wird das Thema ausgeschlossen.

Geeignete Probanden wurden nach dem Zufallsprinzip in zwei Gruppen eingeteilt: diejenigen, die INH 5 mg/kg/Tag (maximal 300 mg/Tag) und Pyridoxin (Vitamin B6) 10 mg/Tag erhielten, oder Placebo. Andere routinemäßige SLE-Medikamente wurden fortgesetzt.

Stichprobenberechnungen wurden auf der Grundlage von INH-Prophylaxestudien an HIV-Patienten durchgeführt und ergaben ein Risiko für Arzneimittelreaktionsereignisse von RR 1,2, so dass mit einem Konfidenzniveau von 95 % und einer Trennschärfe von 80 % und einer Effektgröße von 0,5 die Stichprobengröße für Jede Gruppe bestand aus 27 Personen, plus 10 % bis 30 Personen. Die Gesamtzahl der beteiligten Patienten beträgt also 60 Personen, aufgeteilt in 2 Gruppen.

Ziel dieser Studie war es, die Sicherheit der INH-Arzneimittelverabreichung an Lupuspatienten anhand des aufgetretenen Anstiegs von SGPT und SGOT und ihrer Lupus-Krankheitsaktivität (unter Verwendung des SLEDAI-Scores) zu bewerten, gemessen in Monat 1/2 (zweite Woche), 1, 2, 3, 6, 9 und 12. Der verwendete statistische Test war ein T-Test zum Vergleich zweier Gruppen.

Die Studie wurde im Dr. Hasan Sadikin Hospital in Bandung durchgeführt. Die Studie wurde von August 2022 bis Dezember 2024 durchgeführt.