Bezpieczeństwo podawania izoniazydu pacjentom z SLE w celu zapobiegania gruźlicy

Toczeń rumieniowaty układowy (SLE) jest prototypową układową chorobą autoimmunologiczną charakteryzującą się heterogenicznością, zajęciem wielu układów i wytwarzaniem wielu autoprzeciwciał. Objawy kliniczne mogą być różne, od łagodnego zajęcia skóry i stawów po ciężkie i zagrażające życiu stany. Przebieg tocznia jest bardzo zmienny i obejmuje nawroty i remisje, z łagodnymi i ciężkimi postaciami, które mogą zagrażać życiu. Leczenie SLE obejmuje stosowanie sterydów i leków immunosupresyjnych w celu kontrolowania aktywności choroby.

Pacjenci z toczniem są bardziej podatni na infekcje, a także z obniżoną odpornością oraz z powodu podawania kortykosteroidów i leków cytotoksycznych. Obecność tych infekcji jest przyczyną śmierci w przebiegu choroby toczniowej, oprócz aktywności samej choroby, szczególnie w krajach Azji i Pacyfiku. Jedną z infekcji, która często występuje w toczniu, jest gruźlica (TB).

Gruźlica nadal stanowi problem, zwłaszcza w regionie azjatyckim, a według Światowej Organizacji Zdrowia w 2019 r. Indonezja zajmuje drugie miejsce po Indiach z największą liczbą przypadków. Zakażenie gruźlicą występuje u 10–11,4% pacjentów z SLE w Azji. Według doniesień częstość występowania gruźlicy w SLE waha się od 150/100 000 pacjentów rocznie w Turcji do 2450/100 000 pacjentów rocznie w Indiach. Roczne ryzyko zachorowania na gruźlicę u pacjentów z SLE jest wyższe niż w normalnej populacji. Dane rejestrowe w szpitalu Hasan Sadikin Hospital Bandung wykazały, że 11,4%, czyli 93 z 813 pacjentów z SLE, zostało zakażonych gruźlicą po zdiagnozowaniu SLE.

Czynniki ryzyka zwiększonego zakażenia gruźlicą u pacjentów z SLE, oprócz samej aktywności choroby SLE (wynik w SLEDAI > 12), zajęcia nerek, limfopenii i skumulowanej dawki steroidów stosowanych przez pacjenta, wynikają również z długiego czasu trwania choroby i przebytej historii gruźlicy.

Gruźlica jest także jedną z infekcji powodujących śmierć pacjentów z SLE. Śmiertelność z powodu gruźlicy w krajach azjatyckich wahała się w granicach 5-31%. Badanie przeprowadzone na Filipinach wykazało, że 14,8% pacjentów z SLE chorych na gruźlicę zmarło, a ci, którzy zmarli, mieli gruźlicę rozsianą lub gruźlicę prosówkową.

Podejmowano wysiłki, aby zapobiegać zakażeniom gruźlicą w bezbronnych populacjach, włączając profilaktykę izoniazydową (INH). W 2010 roku Światowa Organizacja Zdrowia wydała wytyczne dla pacjentów zakażonych wirusem HIV, dotyczące stosowania profilaktyki INH w celu zapobiegania zakażeniu gruźlicą. Wdrożenie Izoniazydowej Terapii Zapobiegawczej (IPT) przy zastosowaniu INH wiąże się z łagodnymi skutkami ubocznymi i jest dość tanie. Metaanaliza profilaktyki INH u pacjentów zakażonych wirusem HIV wykazała, że ​​skuteczność tej profilaktyki znacząco zmniejsza częstość występowania gruźlicy o 35%, przy RR wynoszącym 0,65%. Ponadto, zgodnie z metaanalizą badań dotyczących profilaktyki u pacjentów zakażonych wirusem HIV, stwierdzono, że INH jest bezpieczny i nie powoduje istotnego wzrostu reakcji na lek.

Rola profilaktyki izoniazydowej w zapobieganiu gruźlicy u pacjentów ze SLE jest kontrowersyjna. Do chwili obecnej nie ma konsensusu w sprawie profilaktyki gruźlicy u pacjentów z SLE.

Badania nad tą profilaktyką przedstawiono w indyjskim badaniu Gaitonde i wsp. Stwierdzili 82% zmniejszenie częstości występowania gruźlicy u pacjentów z SLE stosujących profilaktycznie INH w dawce 5 mg/kg/dzień, przy maksymalnej dawce 300 mg/dzień plus 10 mg pirydoksyny (witaminy B6) przez 1 rok i brak znaczącej toksyczności dla wątroby spowodowanej do tego leku. Jednakże retrospektywne badanie przeprowadzone w Hongkongu nie wykazało istotnej różnicy w reaktywacji gruźlicy pomiędzy pacjentami, którzy otrzymywali INH, w porównaniu z tymi, którzy nie otrzymywali INH, natomiast u pacjentów, którzy otrzymywali INH, zgłaszano większą liczbę nawrotów tocznia. Podobnie retrospektywne badanie przeprowadzone w Korei nie wykazało istotnej różnicy u pacjentów z toczniowym zapaleniem nerek.

Wysoka częstość występowania gruźlicy u pacjentów z SLE, zwłaszcza na obszarach endemicznych, takich jak Indonezja, sprawia, że ​​zapobieganie gruźlicy jest ważnym przedsięwzięciem. Jednakże nie ma wytycznych dotyczących profilaktyki INH u pacjentów z SLE, tak jak w przypadku pacjentów zakażonych wirusem HIV, ze względu na brak danych na ten temat.

Należy przeprowadzić badania nad skutecznością profilaktyki INH w profilaktyce gruźlicy u chorych na SLE, ale wcześniej należy przeprowadzić badania nad bezpieczeństwem terapii INH u chorych na SLE.

Badanie to miało charakter kohortowy i miało następujący plan badawczy:

• Pacjenci z LES uczęszczający do kliniki reumatologicznej RSHS i zapisani jako uczestnicy badania Lupus Registry, z remisją lub łagodną aktywnością choroby SLE
• Badania przesiewowe w kierunku gruźlicy i zaburzeń czynności wątroby (świadoma zgoda, przegląd wywiadu, badanie fizykalne, badanie laboratoryjne, prześwietlenie klatki piersiowej) -> Wyklucz, jeśli występuje stan: upośledzona czynność wątroby, w tym dodatni wynik wirusa zapalenia wątroby typu B/C, historia alergii na INH, ciąża , nowotwór złośliwy
• Pacjenci z SLE spełniający kryteria włączenia podzieleni na dwie grupy: otrzymywali INH 300 mg/dzień i pirydoksynę 10 mg/dzień przez dziewięć miesięcy lub placebo.
• Rutynowe leczenie SLE było kontynuowane i rutynowo rejestrowane podczas każdej wizyty.
• Monitoruj aktywność choroby SGOT/SGPT i SLE po dwóch tygodniach, kontynuując co miesiąc przez pierwsze trzy miesiące (miesiące 1/2 1, 2, 3), a następnie co trzy miesiące aż do roku (miesiące 6, 9, 12).

Kryteria włączenia:

• Pacjenci z SLE ze schorzeniami:
• Brak oznak i objawów aktywnej gruźlicy,
• Nie jest leczony na gruźlicę,
• Brak historii gruźlicy, nowotworu złośliwego, wirusa HIV, nieprawidłowości w testach czynności wątroby
• Nie w ciąży/laktacji,
• Brak innych aktywnych infekcji
• Remisja lub stan niskiej lub umiarkowanej aktywności choroby,
• Wyraził zgodę na całkowite przyłączenie się do badania.

Kryteria wykluczenia:

• Pacjenci z SLE ze schorzeniami:
• Historia alergii na izoniazyd,
• Przewlekła choroba wątroby, w tym przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C,
• Złośliwość,
• Ciąża.

Do badania włączono pacjentów, u których zdiagnozowano SLE i którzy zostali zarejestrowani w Rejestrze tocznia.

Badanie zostało wyjaśnione i uzyskano świadomą zgodę. Po wyrażeniu przez pacjenta zgody i podpisaniu Świadomej Zgody przeprowadzono badania przesiewowe, aby upewnić się, że nie ma aktywnej gruźlicy, zaburzeń czynności wątroby (SGOT/SGPT), pozytywnego zapalenia wątroby typu B (HBsAg) i/lub zapalenia wątroby typu C (całkowite przeciwciała anty-HCV), historii leczenia izoniazydem (INH) alergia, nowotwór złośliwy w wywiadzie i ciąża. Jeśli wystąpi którykolwiek z tych warunków, podmiot zostanie wykluczony.

Kwalifikujące się osoby zostały losowo podzielone na dwie grupy: osoby otrzymujące INH w dawce 5 mg/kg/dzień (maksymalnie 300 mg/dzień) i pirydoksynę (witaminę B6) w dawce 10 mg/dzień lub placebo. Kontynuowano stosowanie innych rutynowo stosowanych leków na SLE.

Przykładowe obliczenia przeprowadzono w oparciu o badania profilaktyki INH przeprowadzone u pacjentów zakażonych wirusem HIV, uzyskując ryzyko wystąpienia reakcji na lek wynoszące RR 1,2, tak że przy poziomie ufności 95% i 80% mocy oraz wielkości efektu 0,5 wielkość próby dla każda grupa liczyła 27 osób, plus 10% do 30 osób. Tak więc łączna liczba zaangażowanych pacjentów wyniosła 60 osób podzielonych na 2 grupy.

Badanie to miało na celu ocenę bezpieczeństwa podawania leku INH pacjentom z toczniem, ocenianego na podstawie występującego wzrostu SGPT i SGOT oraz aktywności choroby toczniowej (przy użyciu skali SLEDAI) mierzonej w 1/2 miesiącu (drugim tygodniu), 1, 2, 3, 6, 9 i 12. Zastosowanym testem statystycznym był test T porównujący dwie grupy.

Badanie przeprowadzono w szpitalu dr Hasana Sadikina w Bandung. Badanie przeprowadzono w okresie od sierpnia 2022 r. do grudnia 2024 r.