Безопасность назначения изониазида больным СКВ для профилактики туберкулеза

Системная красная волчанка (СКВ) — прототипное системное аутоиммунное заболевание, характеризующееся гетерогенностью, мультисистемным поражением и продукцией множественных аутоантител. Клинические особенности могут варьироваться от легких поражений кожи и суставов до тяжелых и опасных для жизни состояний. Течение волчанки весьма вариабельно в виде рецидивов и ремиссий, с легкими и тяжелыми формами, которые могут быть опасными для жизни. Лечение СКВ включает стероиды и иммунодепрессанты для контроля активности заболевания.

Пациенты с волчанкой более восприимчивы к инфекциям, помимо того, что у них ослаблен иммунитет, а также из-за приема кортикостероидов и цитотоксических препаратов. Наличие этих инфекций является причиной смерти при волчанке помимо активности самого заболевания, особенно в странах Азиатско-Тихоокеанского региона. Одной из инфекций, которая часто возникает при волчанке, является туберкулез (ТБ).

Туберкулез по-прежнему является проблемой, особенно в азиатском регионе, а Индонезия занимает второе место по количеству случаев заболевания после Индии по данным Всемирной организации здравоохранения в 2019 году. Туберкулезная инфекция обнаруживается у 10-11,4% больных СКВ в Азии. Сообщается, что заболеваемость туберкулезом при СКВ колеблется от 150/100 000 пациентов в год в Турции до 2 450/100 000 пациентов в год в Индии. Ежегодный риск заболевания туберкулезом у больных СКВ выше, чем у обычного населения. Данные регистра больницы Хасана Садикина в Бандунге показали, что 11,4% или 93 из 813 пациентов с СКВ заразились туберкулезом после того, как им был поставлен диагноз СКВ.

Факторы риска повышения туберкулезной инфекции у больных СКВ, помимо самой активности СКВ (оценка SLEDAI >12), поражения почек, лимфопении и кумулятивной дозы стероидов, используемых пациентом, также обусловлены длительной продолжительностью заболевания и предшествующим анамнезом. туберкулеза.

Туберкулез также является одной из инфекций, вызывающих смерть больных СКВ. Смертность от туберкулеза в странах Азии колебалась в пределах 5-31%. Исследование, проведенное на Филиппинах, показало, что 14,8% больных СКВ с туберкулезом умерли, причем умершие имели диссеминированный туберкулез или милиарный туберкулез.

Были предприняты усилия по предотвращению заражения туберкулезом среди уязвимых групп населения, включая профилактику изониазидом (ИНГ). В 2010 году Всемирная организация здравоохранения выпустила рекомендации для пациентов с ВИЧ по профилактике изониазида для предотвращения заражения туберкулезом. Проведение профилактической терапии изониазидом (ПТИ) с использованием изониазида довольно дешево и имеет легкие побочные эффекты. Мета-анализ профилактики изониазида у пациентов с ВИЧ показал, что эффективность этой профилактики значительно снижает заболеваемость туберкулезом на 35% при ОР 0,65%. Кроме того, согласно метаанализу исследований по профилактике у ВИЧ-пациентов, INH оказался безопасным и не вызывал значительного увеличения реакций на лекарственные препараты.

Роль профилактики изониазида для профилактики туберкулеза у больных СКВ противоречива. На сегодняшний день нет единого мнения о профилактике туберкулеза у больных СКВ.

Исследование этой профилактики было представлено в индийском исследовании Gaitonde et al. Они обнаружили снижение заболеваемости туберкулезом на 82% у пациентов с СКВ, получавших профилактическое изониазида в дозе 5 мг/кг/день, с максимальной дозой 300 мг/день плюс 10 мг пиридоксина (витамин B6) в течение 1 года, при этом не наблюдалось значительной токсичности для печени из-за к этому препарату. Однако ретроспективное исследование, проведенное в Гонконге, не выявило существенной разницы в реактивации туберкулеза между теми, кто получал изониазид, по сравнению с теми, кто не получал изониазид, в то время как у пациентов, получавших изониазид, сообщалось о большем количестве рецидивов волчанки. Аналогичным образом, ретроспективное исследование, проведенное в Корее, не выявило существенных различий у пациентов с волчаночным нефритом.

Высокая заболеваемость туберкулезом у больных СКВ, особенно в эндемичных регионах, таких как Индонезия, делает профилактику туберкулеза важной задачей. Однако рекомендаций по профилактике изониазида у пациентов с СКВ, как и у пациентов с ВИЧ, не существует из-за отсутствия данных по этому вопросу.

Необходимо провести исследования по изучению эффективности профилактики изониазида в профилактике туберкулеза у больных СКВ, но до этого следует провести исследования по безопасности терапии изониазида у больных СКВ.

Это исследование было когортным и имело следующий дизайн:

• Пациенты с ЛЕС, посещающие ревматологическую клинику РГСЗ и включенные в исследование Lupus Registry, с ремиссией или легкой активностью СКВ
• Скрининг на туберкулез и нарушение функции печени (информированное согласие, анализ анамнеза, физическое обследование, лабораторное обследование, рентгенография грудной клетки) -> Исключить, если имеются состояния: нарушение функции печени, включая положительный результат на гепатит B/C, аллергия на изониазид в анамнезе, беременность , злокачественное новообразование
• Пациенты с СКВ, соответствующие критериям включения, были разделены на две группы: получавшие изониазид 300 мг/день и пиридоксин 10 мг/день в течение девяти месяцев или плацебо.
• Рутинное лечение СКВ продолжалось и регулярно записывалось при каждом посещении.
• Мониторируйте активность заболевания SGOT/SGPT и СКВ через две недели, продолжая ежемесячно в течение первых трех месяцев (месяцы 1/2, 1, 2, 3), затем каждые три месяца до одного года (месяцы 6, 9, 12).

Критерии включения:

• Больные СКВ с состояниями:
• Никаких признаков и симптомов активного туберкулеза,
• Не проходит лечение от туберкулеза,
• В анамнезе нет туберкулеза, злокачественных новообразований, ВИЧ, отклонений показателей функции печени.
• Не при беременности/лактации,
• Никаких других активных инфекций.
• Состояние ремиссии или активности заболевания от низкой до умеренной,
• Согласился полностью присоединиться к исследованию.

Критерии исключения:

• Больные СКВ с состояниями:
• В анамнезе аллергия на изониазид,
• Хронические заболевания печени, включая хронический вирус гепатита В или С,
• Злокачественность,
• Беременность.

Включенные пациенты представляли собой пациентов, у которых была диагностирована СКВ и которые были зарегистрированы в Регистре волчанки.

Было дано объяснение проведения исследования и получено информированное согласие. После того, как пациент согласился и подписал информированное согласие, был проведен скрининг, чтобы убедиться в отсутствии активного туберкулеза, нарушения функции печени (SGOT/SGPT), положительного результата на гепатит B (HBsAg) и/или гепатит C (общее количество антител к HCV), приема изониазида в анамнезе. (INH) аллергия, злокачественные новообразования в анамнезе и беременность. Если какое-либо из этих условий существует, субъект будет исключен.

Подходящие субъекты были случайным образом разделены на две группы: получавшие изониазид 5 мг/кг/день (максимум 300 мг/день) и пиридоксин (витамин B6) 10 мг/день или плацебо. Продолжали принимать другие рутинные препараты против СКВ.

Выборочные расчеты были выполнены на основе исследований по профилактике изониазида, проведенных у пациентов с ВИЧ, с получением риска развития реакций на лекарственные средства RR 1,2, так что с уровнем достоверности 95% и 80% мощности и размером эффекта 0,5 размер выборки для в каждой группе было по 27 человек плюс 10% к 30 чел. Таким образом, общее количество задействованных пациентов составляет 60 человек, разделенных на 2 группы.

Это исследование было направлено на оценку безопасности применения препарата INH у пациентов с волчанкой, оцениваемой по возникающему увеличению SGPT и SGOT и активности их волчаночного заболевания (с использованием шкалы SLEDAI), измеренной через 1/2 месяца (вторая неделя), 1, 2, 3, 6, 9 и 12. В качестве статистического теста использовался Т-тест для сравнения двух групп.

Исследование проводилось в больнице доктора Хасана Садыкина в Бандунге. Исследование проводилось с августа 2022 года по декабрь 2024 года.