Veiligheid bij het toedienen van isoniazide aan SLE-patiënten om tuberculose te voorkomen

Systemische Lupus Erythematosus (SLE) is een prototypische systemische auto-immuunziekte die wordt gekarakteriseerd door heterogeniteit, betrokkenheid van meerdere systemen en de productie van meerdere auto-antilichamen. Klinische kenmerken kunnen variëren, van milde huid- en gewrichtsaandoening tot ernstige en levensbedreigende aandoeningen. Het beloop van lupus is zeer variabel in de vorm van recidieven en remissies, met milde en ernstige vormen die levensbedreigend kunnen zijn. Behandelingen voor SLE omvatten steroïden en immunosuppressiva om de ziekteactiviteit onder controle te houden.

Patiënten met lupus zijn gevoeliger voor infecties, naast dat ze een verzwakt immuunsysteem hebben en als gevolg van de toediening van corticosteroïden en cytotoxische geneesmiddelen. De aanwezigheid van deze infecties is een doodsoorzaak bij de lupusziekte, naast de activiteit van de ziekte zelf, vooral in de landen van Azië en de Stille Oceaan. Een infectie die vaak voorkomt bij lupus is tuberculose (tbc).

Tuberculose is nog steeds een probleem, vooral in de Aziatische regio, en Indonesië staat volgens de Wereldgezondheidsorganisatie in 2019 op de tweede plaats met de meeste gevallen, na India. Tbc-infectie wordt aangetroffen bij 10-11,4% van de SLE-patiënten in Azië. De incidentie van tuberculose bij SLE varieert naar verluidt van 150/100.000 patiënten per jaar in Turkije tot 2.450/100.000 patiënten per jaar in India. Het jaarlijkse risico op tuberculose bij SLE-patiënten is hoger dan bij de normale bevolking. Uit registratiegegevens van het Hasan Sadikin Hospital Bandung bleek dat 11,4% oftewel 93 van de 813 SLE-patiënten besmet waren met tuberculose nadat de diagnose SLE was gesteld.

Risicofactoren voor een verhoogde tuberculose-infectie bij SLE-patiënten zijn, naast de activiteit van de ziekte van SLE zelf (SLEDAI-score >12), betrokkenheid van de nieren, lymfopenie en de cumulatieve dosis steroïden die door de patiënt worden gebruikt, ook te wijten aan de lange ziekteduur en voorgeschiedenis van tuberculose.

Tuberculose is ook een van de infecties die de dood veroorzaken bij SLE-patiënten. De sterfte aan tuberculose in Aziatische landen varieerde van 5 tot 31%. Uit een onderzoek op de Filippijnen bleek dat 14,8% van de SLE-patiënten met tuberculose stierf; degenen die stierven hadden tuberculose of miliaire tuberculose verspreid.

Er zijn pogingen gedaan om tuberculose-infectie bij kwetsbare bevolkingsgroepen te voorkomen, onder meer door isoniazide (INH)-profylaxe. In 2010 heeft de Wereldgezondheidsorganisatie richtlijnen uitgevaardigd voor HIV-patiënten om INH-profylaxe te krijgen om tuberculose-infectie te voorkomen. De implementatie van Isoniazide Preventieve Therapie (IPT) is vrij goedkoop met behulp van INH met milde bijwerkingen. Uit een meta-analysestudie naar INH-profylaxe bij patiënten met HIV bleek dat de werkzaamheid van deze profylaxe de incidentie van tuberculose aanzienlijk verminderde met 35% met een RR van 0,65%. Bovendien bleek INH veilig te zijn, zonder significante toename van medicijnreacties, volgens een meta-analyse van profylaxestudies bij HIV-patiënten.

De rol van isoniazideprofylaxe voor de preventie van tuberculose bij patiënten met SLE is controversieel. Tot op heden bestaat er geen consensus over de profylaxe tegen tuberculose bij SLE-patiënten.

Onderzoek naar deze profylaxe is gepresenteerd in een Indiase studie van Gaitonde et al. Ze vonden een vermindering van 82% in de incidentie van tuberculose bij SLE-patiënten met profylactische INH bij 5 mg/kg/dag, met een maximale dosis van 300 mg/dag plus 10 mg pyridoxine (vitamine B6) gedurende 1 jaar, en geen significante levertoxiciteit als gevolg van aan dit medicijn. Uit een retrospectief onderzoek uitgevoerd in Hong Kong bleek echter dat er geen significant verschil was in de reactivatie van tuberculose tussen degenen die INH kregen in vergelijking met degenen die geen INH kregen, terwijl van patiënten die INH kregen naar verluidt meer recidieven van hun lupus hadden. Op dezelfde manier vond een retrospectief onderzoek in Korea geen significant verschil bij patiënten met lupus nefritis.

De hoge incidentie van tuberculose bij SLE-patiënten, vooral in endemische gebieden zoals Indonesië, maakt de preventie van tuberculose tot een belangrijke onderneming. Er bestaat echter geen richtlijn voor INH-profylaxe voor SLE-patiënten, zoals die wel bestaat voor HIV-patiënten, vanwege een gebrek aan gegevens over dit onderwerp.

Er moeten onderzoeken naar de effectiviteit van INH-profylaxe bij de preventie van tuberculose bij SLE-patiënten worden uitgevoerd, maar daarvoor moeten onderzoeken naar de veiligheid van INH-therapie bij SLE-patiënten worden uitgevoerd.

Dit onderzoek was een cohortonderzoek met de volgende onderzoeksopzet:

• LES-patiënten die de reumatologiekliniek van RSHS bezoeken en ingeschreven zijn als deelnemers aan het Lupus Registry-onderzoek, met remissie of milde SLE-ziekteactiviteit
• Screening op tuberculose en verminderde leverfunctie (geïnformeerde toestemming, beoordeling van de anamnese, lichamelijk onderzoek, laboratoriumonderzoek, röntgenfoto van de borstkas) -> Uitsluiten indien u een aandoening heeft: verminderde leverfunctie, inclusief hepatitis B/C-positiviteit, voorgeschiedenis van allergie voor INH, zwangerschap , maligniteit
• SLE-patiënten die aan de inclusiecriteria voldoen, werden in twee groepen verdeeld: ontvingen INH 300 mg/dag en Pyridoxine 10 mg/dag gedurende negen maanden of placebo.
• De routinematige SLE-medicatie werd voortgezet en bij elk bezoek routinematig geregistreerd.
• Controleer de SGOT/SGPT- en SLE-ziekteactiviteit na twee weken, maandelijks gedurende de eerste drie maanden (maanden 1/2 1, 2, 3) en vervolgens elke drie maanden tot één jaar (maanden 6, 9, 12).

Inclusiecriteria:

• SLE-patiënten met aandoeningen van:
• Geen tekenen en symptomen van actieve tuberculose,
• Niet onder behandeling voor tuberculose,
• Geen geschiedenis van tuberculose, maligniteit, HIV, afwijkingen in leverfunctietesten
• Niet tijdens zwangerschap/borstvoeding,
• Geen andere actieve infecties
• Remissie of lage tot matige ziekteactiviteit,
• Toegestemd om volledig aan het onderzoek deel te nemen.

Uitsluitingscriteria:

• SLE-patiënten met aandoeningen van:
• Geschiedenis van allergie voor Isoniazide,
• Chronische leverziekte, waaronder chronische hepatitis B- of C-virus,
• Maligniteit,
• Zwangerschap.

De geïncludeerde patiënten waren patiënten bij wie de diagnose SLE was gesteld en die waren geregistreerd in het Lupus-register.

Het onderzoek werd uitgelegd en er werd geïnformeerde toestemming verkregen. Nadat de patiënt ermee had ingestemd en de geïnformeerde toestemming had ondertekend, werd een screening uitgevoerd om er zeker van te zijn dat er geen sprake was van actieve tuberculose, verminderde leverfunctie (SGOT/SGPT), positieve hepatitis B (HBsAg) en/of hepatitis C (totale anti-HCV), voorgeschiedenis van isoniazide. (INH) allergie, geschiedenis van maligniteit en zwangerschap. Als een van deze voorwaarden bestaat, wordt het onderwerp uitgesloten.

In aanmerking komende proefpersonen werden willekeurig gegroepeerd in twee groepen: degenen die INH 5 mg/kg/dag (maximaal 300 mg/dag) en pyridoxine (vitamine B6) 10 mg/dag kregen, of placebo. Andere routinematige SLE-medicijnen werden voortgezet.

Er werden steekproevenberekeningen uitgevoerd op basis van INH-profylaxestudies uitgevoerd bij HIV-patiënten, waarbij een risico op geneesmiddelreactiegebeurtenissen van RR 1,2 werd verkregen, zodat met een betrouwbaarheidsniveau van 95% en 80% power en een effectgrootte van 0,5 de steekproefomvang voor elke groep bestond uit 27 personen, plus 10% tot 30 personen. Zodat het totaal aantal betrokken patiënten 60 personen bedraagt, verdeeld over 2 groepen.

Deze studie was bedoeld om de veiligheid van de toediening van INH-medicijnen aan lupuspatiënten te beoordelen, beoordeeld aan de hand van de toename in SGPT en SGOT die optrad en hun lupusziekte-activiteit (met behulp van de SLEDAI-score) gemeten op maand 1/2 (tweede week), 1, 2, 3, 6, 9 en 12. De gebruikte statistische test was een T-test waarbij twee groepen werden vergeleken.

Het onderzoek werd uitgevoerd in het Dr. Hasan Sadikin-ziekenhuis, Bandung. Het onderzoek werd uitgevoerd van augustus 2022 tot december 2024.