Segurança da administração de isoniazida a pacientes com LES para prevenir a tuberculose

O Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES) é uma doença autoimune sistêmica prototípica caracterizada por heterogeneidade, envolvimento multissistêmico e produção de múltiplos autoanticorpos. As características clínicas podem variar, desde envolvimento leve da pele e das articulações até condições graves e com risco de vida. O curso do lúpus é altamente variável na forma de recidivas e remissões, com formas leves e graves que podem ser fatais. Os tratamentos para o LES incluem esteróides e imunossupressores para controlar a atividade da doença.

Pacientes com lúpus são mais suscetíveis a infecções, além de serem imunocomprometidos, e devido à administração de corticosteroides e medicamentos citotóxicos. A presença destas infecções é uma causa de morte na doença lúpica, além da actividade da própria doença, especialmente nos países da Ásia-Pacífico. Uma infecção que ocorre frequentemente no lúpus é a tuberculose (TB).

A tuberculose ainda é um problema, especialmente na região asiática, e a Indonésia ocupa o segundo lugar com o maior número de casos, depois da Índia, de acordo com a Organização Mundial da Saúde em 2019. A infecção por TB é encontrada em 10-11,4% dos pacientes com LES na Ásia. A incidência de TB no LES varia entre 150/100.000 pacientes por ano na Turquia e 2.450/100.000 pacientes por ano na Índia. O risco anual de TB em pacientes com LES é superior ao da população normal. Os dados de registro do Hasan Sadikin Hospital Bandung mostraram que 11,4% ou 93 dos 813 pacientes com LES foram infectados com TB após serem diagnosticados com LES.

Os fatores de risco para aumento da infecção por TB em pacientes com LES, além da própria atividade da doença do LES (pontuação SLEDAI >12), envolvimento renal, linfopenia e dose cumulativa de esteróides utilizados pelo paciente, também são decorrentes da longa duração da doença e da história prévia. da TB.

A tuberculose também é uma das infecções que causam morte em pacientes com LES. A mortalidade por TB nos países asiáticos variou entre 5-31%. Um estudo nas Filipinas descobriu que 14,8% dos pacientes com LES com TB morreram, aqueles que morreram tinham TB disseminada ou TB miliar.

Têm sido feitos esforços para prevenir a infecção por TB em populações vulneráveis, incluindo a profilaxia com isoniazida (INH). Em 2010, a Organização Mundial de Saúde emitiu directrizes para os pacientes com VIH receberem profilaxia com INH para prevenir a infecção por TB. A implementação da Terapia Preventiva com Isoniazida (TIP) é bastante barata usando INH, com efeitos colaterais leves. Um estudo de meta-análise sobre a profilaxia da INH em doentes com VIH concluiu que a eficácia desta profilaxia reduziu significativamente a incidência da TB em 35%, com um RR de 0,65%. Além disso, a INH foi considerada segura, sem aumento significativo nas reações medicamentosas, de acordo com uma meta-análise de estudos de profilaxia em pacientes com VIH.

O papel da profilaxia com isoniazida na prevenção da TB em pacientes com LES é controverso. Até o momento, não há consenso sobre a profilaxia contra TB em pacientes com LES.

A pesquisa sobre esta profilaxia foi apresentada em um estudo indiano de Gaitonde et al. Eles encontraram uma redução de 82% na incidência de TB em pacientes com LES com INH profilática de 5 mg/kg/dia, com dose máxima de 300 mg/dia mais 10 mg de piridoxina (vitamina B6) por 1 ano, e nenhuma toxicidade hepática significativa devido a esta droga. No entanto, um estudo retrospectivo realizado em Hong Kong não encontrou nenhuma diferença significativa na reativação da TB entre aqueles que receberam INH em comparação com aqueles que não receberam INH, enquanto os pacientes que receberam INH relataram ter mais recaídas do lúpus. Da mesma forma, um estudo retrospectivo na Coreia não encontrou diferenças significativas em pacientes com nefrite lúpica.

A elevada incidência de TB em pacientes com LES, especialmente em áreas endémicas como a Indonésia, torna a prevenção da TB um esforço importante. No entanto, não existe uma diretriz para a profilaxia da INH para pacientes com LES, como existe para pacientes com HIV, devido à falta de dados sobre esta questão.

Estudos sobre a eficácia da profilaxia com INH na prevenção da TB em pacientes com LES devem ser realizados, mas antes disso, estudos sobre a segurança da terapia com INH em pacientes com LES devem ser realizados.

Este estudo foi um estudo de coorte, com o seguinte desenho de pesquisa:

• Pacientes com LES atendidos na clínica de reumatologia do RSHS e inscritos como participantes do estudo Lupus Registry, com remissão ou atividade leve da doença LES
• Triagem para TB e insuficiência hepática (Consentimento Livre e Esclarecido, revisão de histórico, exame físico, exame laboratorial, radiografia de tórax) -> Excluir se tiver condição: Função hepática prejudicada, incluindo positividade para hepatite B/C, história de alergia a INH, gravidez , malignidade
• Pacientes com LES que preencheram os critérios de inclusão foram divididos em dois grupos: Receberam INH 300 mg/dia e Piridoxina 10 mg/dia por nove meses ou placebo.
• A medicação de rotina para LES continuou e foi registrada rotineiramente em cada visita.
• Monitore a atividade da doença SGOT/SGPT e LES após duas semanas, continuando mensalmente nos primeiros três meses (meses 1/2 1, 2, 3) e depois a cada três meses até um ano (meses 6, 9, 12).

Critérios de inclusão:

• Pacientes com LES com condições de:
• Sem sinais e sintomas de TB ativa,
• Não está sob tratamento para TB,
• Sem histórico de TB, malignidade, HIV, anormalidade nos testes de função hepática
• Não durante a gravidez/lactação,
• Nenhuma outra infecção ativa
• Remissão ou estado de atividade da doença baixo a moderado,
• Consentiu em participar completamente do estudo.

Critérios de exclusão:

• Pacientes com LES com condições de:
• História de alergia à isoniazida,
• Doença hepática crônica, incluindo vírus da hepatite B ou C crônica,
• Malignidade,
• Gravidez.

Os pacientes incluídos foram pacientes com diagnóstico de LES e cadastrados no Registro de Lúpus.

O estudo foi explicado e o consentimento informado foi obtido. Após o paciente concordar e assinar o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido, foi realizada triagem para garantir que não havia TB ativa, função hepática prejudicada (SGOT/SGPT), Hepatite B (HBsAg) e/ou Hepatite C (Anti HCV total) positiva, história de Isoniazida (INH) alergia, história de malignidade e gravidez. Se alguma dessas condições existir, o sujeito será excluído.

Os indivíduos elegíveis foram agrupados aleatoriamente em dois grupos: aqueles que receberam INH 5 mg/kg/dia (máximo 300 mg/dia) e Piridoxina (Vitamina B6) 10 mg/dia, ou placebo. Outros medicamentos de rotina para LES foram continuados.

Os cálculos amostrais foram realizados com base em estudos de profilaxia de INH realizados em pacientes HIV, obtendo-se um risco de eventos de reação medicamentosa de RR 1,2, de forma que com nível de confiança de 95% e poder de 80% e tamanho de efeito de 0,5, o tamanho da amostra para cada grupo era de 27 pessoas, mais 10% para 30 pessoas. Para que o número total de pacientes envolvidos seja de 60 pessoas divididas em 2 grupos.

Este estudo teve como objetivo avaliar a segurança da administração de medicamentos INH em pacientes com lúpus avaliada pelo aumento no TGP e TGO que ocorreu e sua atividade da doença lúpica (usando o escore SLEDAI) medida no mês 1/2 (segunda semana), 1, 2, 3, 6, 9 e 12. O teste estatístico utilizado foi o teste T comparando dois grupos.

O estudo foi conduzido no Hospital Dr. Hasan Sadikin, Bandung. O estudo foi realizado de agosto de 2022 a dezembro de 2024.