Étude des mécanismes du régime R-CHOP ou du régime Tucidinostat Plus R-CHOP (CR-CHOP) dans le traitement du lymphome à double expresseur protéique BCL2/MYC (DEL Biomarker)

Critères d'intégration :

• Chaque sujet potentiel doit satisfaire à tous les critères suivants pour être inscrit à l'étude.

Homme ou femme, âge ≥ 18 ans et ≤ 80 ans. Aucun traitement préalable pour le lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL), y compris l'hémothérapie, l'immunothérapie ; radiothérapie (hors radiothérapie locale) ; thérapie par anticorps monoclonaux ; traitement chirurgical (hors biopsie) Confirmation histologique ou cytologique du DLBCL CD20-positif DLBCL ; Myc≥40 % ainsi que Bcl-2≥50 % par immunohistochimie ; Pas avec le double (réarrangement des gènes BCL-2 et c-MYC) ou le triple (réarrangement des gènes BCL-2, BCL-6 et c-MYC) touché par FISH.

La vérification du DLBCL sera basée sur le rapport de pathologie locale.15-20 les lames non colorées doivent être envoyées au laboratoire central pour confirmation rétrospective.

4. Au moins une lésion positive selon la classification de Lugano par tomographie par émission de positrons (TEP) au fluorodésoxyglucose (FDG) - tomodensitométrie (CT).

5.Score Lymphoma International PrognosisIndex (IPI) de 2,3,4. 6. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group de 0, 1 ou 2. 7. Les critères de laboratoire sont les suivants, à l'exception de ceux causés par un lymphome évalué par l'investigateur (sans recevoir de traitement de soutien pour les paramètres suivants dans les 2 semaines suivant la dernière dose avant l’entrée aux études) :

(1)Valeurs hématologiques : Hémoglobine (Hb)≥90g/L ; Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1,5×109/L ; plaquettes ≥90×109/L (2)Valeurs biochimiques : créatinine sérique ≤1,5×limite supérieure de la normale (LSN) ; Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN ; Alanine aminotransférase (ALT), Aspartate aminotransférase (AST) ≤2,5×ULN (ALT,AST≦5×ULN si foie impliqué).

8.Survie attendue≥6 mois. 9.Tous les patients doivent avoir signé un document de consentement éclairé.

Critères d'exclusion :

• Tout sujet potentiel répondant à l'un des critères suivants sera exclu de la participation à l'étude.

Présence d’implication du SNC. Patients atteints d'un DLBCL primaire du système nerveux central (SNC), ou d'un lymphome secondaire du système nerveux central, ou d'un lymphome médiastinal primitif (thymique) à grandes cellules B, ou d'un lymphome primitif à épanchement, ou d'un lymphome à cellules B, inclassable, avec des caractéristiques intermédiaires entre un DLBCL et un lymphome hodgkinien classique, ou un DLBCL cutané primaire, de type jambe, ou un lymphome indolent, ou un lymphome de Burkitt, ou un ulcère cutanéo-muqueux EBV-positif, ou un DLBCL associé à une inflammation chronique, ou une granulomatose lymphomatoïde, ou un lymphome intravasculaire à grandes cellules B, ou Lymphome à grandes cellules B ALK-positif, ou lymphome plasmablastique, ou DLBCL HHV8-positif, NOS ou DLBCL testiculaire primaire.

Patients atteints d'un lymphome transformé. Antécédents de transplantation d'organes ou de greffe de cellules souches hématopoïétiques. Patients ayant prévu une greffe autologue ou allogénique en consolidation en première intention.

Patients atteints de toute autre tumeur maligne, à l'exception des patients ayant des antécédents de carcinome basocellulaire ou épidermoïde traité curativement ou carcinome in situ du col de l'utérus à tout moment avant l'étude sont éligibles.

Traitement antérieur avec des médicaments cytotoxiques pour une autre affection (par exemple, polyarthrite rhumatoïde) ou utilisation antérieure d'un anticorps anti-CD20 dans les 5 ans suivant le début du cycle 1.

Utilisation préalable de tout anticorps monoclonal dans les 3 mois suivant le début du cycle 1. Tout traitement expérimental dans les 3 mois précédant le début du cycle 1. Antécédents de réactions allergiques ou anaphylactiques sévères aux anticorps monoclonaux humanisés ou murins ou sensibilité ou allergie connue aux produits murins.

Contre-indication à l’un des composants individuels de CHOP.

Utilisation de corticostéroïdes > 30 mg/jour de prednisone ou équivalent, à des fins autres que le contrôle des symptômes du lymphome :

Les patients recevant un traitement corticostéroïde avec ≤ 30 mg/jour de prednisone ou équivalent doivent être documentés comme recevant une dose stable d'au moins 4 semaines avant la randomisation (cycle 1, jour 1).

Si un traitement aux glucocorticoïdes est requis de toute urgence pour contrôler les symptômes du lymphome avant le début du traitement à l'étude, de la prednisone 100 mg ou l'équivalent peut être administrée pendant un maximum de 5 jours, mais toutes les évaluations tumorales doivent être effectuées avant le début du traitement aux glucocorticoïdes.

13. Maladie grave du système nerveux central ou neuropathie périphérique, telle qu'une leucoencéphalopathie multifocale progressive.

14. Souffrez d'une maladie cardiovasculaire incontrôlée ou importante, notamment : Insuffisance cardiaque congestive de grade II ou supérieur, angine de poitrine instable, infarctus du myocarde (Classification fonctionnelle de la New York Heart Association) dans les 6 mois précédant l'entrée à l'étude ; ou arythmie nécessitant un traitement, ou fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 % pendant la phase de dépistage.

Cardiomyopathie primaire (cardiomyopathie dilatée, cardiomyocytes hypertrophiques, cardiomyopathie ventriculaire droite arythmogène, cardiomyopathie restrictive, et, al).

Antécédents d'allongement significatif de l'intervalle QT ou d'intervalle QT corrigé QTc ≥ 450 ms (homme), QTc ≥ 470 ms (femme) lors du dépistage.

Maladie coronarienne symptomatique nécessitant un traitement. Toute autre maladie cardiovasculaire inappropriée pour l'étude selon le jugement des enquêteurs.

15. Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle (MPI) ou avec signes et symptômes persistants par tomodensitométrie ou IRM au moment du dépistage.

16.Patients présentant des facteurs susceptibles d'affecter les médicaments oraux (tels que dysphagie, diarrhée chronique, obstruction intestinale, etc.) ou ayant subi une gastrectomie.

17.Histoire de thrombose veineuse profonde ou d'embolie pulmonaire. 18.Historique d'hémorragie active dans les 2 mois précédant le début du cycle 1 ; ou patients recevant un traitement anticoagulant ; ou des patients présentant des signes de potentiel hémorragique selon le jugement des enquêteurs (varices œsophagiennes, ulcère actif ou test de sang occulte fécal positif, etc.). Les patients présentant des saignements provoqués par un lymphome selon le jugement des enquêteurs sont éligibles.

19,6 semaines ou moins après la dernière intervention chirurgicale majeure impliquant des organes cruciaux, ou avec tout autre facteur entravant la récupération postopératoire selon le jugement des enquêteurs.

20.Infection active connue, ou infection active et incontrôlée par l'hépatite B (VHB), le virus de l'hépatite C (VHC), le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)/SIDA (syndrome d'immunodéficience acquise) ou toute autre infection grave. (infection active définie comme tout épisode majeur d'infection nécessitant un traitement systémique ; les patients atteints d'un VHB occulte ou antérieur peuvent être inclus si l'ADN du VHB est indétectable.) 21.Tout trouble mental ou cognitif qui nuirait à la capacité de comprendre le document de consentement éclairé ou limiterait le respect des exigences/du traitement de l'étude.

22. Abus de drogues ou d’alcool. 23. Les femmes en âge de procréer et les hommes sexuellement actifs ne souhaitant pas pratiquer une méthode contraceptive très efficace pendant et après l'étude, conformément aux réglementations locales concernant l'utilisation de méthodes contraceptives pour les sujets participant à des essais cliniques. Ces restrictions s'appliquent pour 12 mois après la dernière dose de rituximab ou 12 semaines après la dernière dose du médicament à l'étude, selon la dernière éventualité. Grossesse ou allaitement.

24.Toute autre condition inappropriée pour l'étude selon le jugement des enquêteurs.