Meccanismo di studio del regime R-CHOP o del regime Tucidinostat Plus R-CHOP (CR-CHOP) nel trattamento del linfoma a doppio espressore della proteina BCL2/MYC (DEL Biomarker)

Criteri di inclusione:

• Ciascun potenziale soggetto deve soddisfare tutti i seguenti criteri per essere arruolato nello studio.

Maschio o femmina, età ≥ 18 anni e ≤ 80 anni. Nessun trattamento precedente per il linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL), inclusa emoterapia e immunoterapia; radioterapia (esclusa la radioterapia locale); terapia con anticorpi monoclonali; trattamento chirurgico (esclusa biopsia) Conferma istologica o citologica di DLBCL CD20-positivo; Myc≥40% e Bcl-2≥50% attraverso l'immunoistochimica; Non con il doppio (riarrangiamento del gene BCL-2 e c-MYC) o il triplo (riarrangiamento del gene BCL-2, BCL-6 e c-MYC) colpiti dalla FISH.

La verifica del DLBCL si baserà sul referto patologico locale.15-20 i vetrini non colorati devono essere inviati al laboratorio centrale per la conferma retrospettiva.

4.Almeno una lesione positiva secondo la classificazione di Lugano mediante tomografia computerizzata (CT) con tomografia a emissione di positroni (PET) con fluorodesossiglucosio (FDG).

5. Punteggio del Lymphoma International Prognosis Index (IPI) pari a 2,3,4. 6. Grado di performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group pari a 0, 1 o 2. 7. I criteri di laboratorio sono i seguenti, ad eccezione di quello causato dal linfoma valutato dallo sperimentatore (senza ricevere alcun trattamento di supporto per i seguenti parametri entro 2 settimane dall'ultima dose prima dell’ingresso nello studio):

(1)Valori ematologici: emoglobina (Hb)≥90 g/l; Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5×109/L; piastrine ≥90×109/L (2)Valori biochimici: creatinina sierica ≤1,5×limite superiore della norma (ULN); Bilirubina totale ≤1,5 ​​× ULN; Alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) ≤2,5×ULN (ALT,AST≦5×ULN se è coinvolto il fegato).

8. Sopravvivenza attesa ≥ 6 mesi. 9.Tutti i pazienti devono aver firmato un documento di consenso informato.

Criteri di esclusione:

• Qualsiasi potenziale soggetto che soddisfi uno dei seguenti criteri sarà escluso dalla partecipazione allo studio.

Presenza di coinvolgimento del sistema nervoso centrale. Pazienti con DLBCL primario del sistema nervoso centrale (SNC), o linfoma secondario del sistema nervoso centrale, o linfoma primario a grandi cellule B del mediastino (timo), o linfoma primario a effusione, o linfoma a cellule B, non classificabile, con caratteristiche intermedie tra DLBCL e linfoma di Hodgkin classico, o DLBCL cutaneo primario, tipo gamba, o linfoma indolente, o linfoma di Burkitt, o ulcera mucocutanea EBV-positiva, o DLBCL associato a infiammazione cronica, o granulomatosi linfomatoide, o linfoma intravascolare a grandi cellule B, o Linfoma a grandi cellule B ALK-positivo, o linfoma plasmablastico, o DLBCL HHV8-positivo, NAS o DLBCL testicolare primario.

Pazienti con linfoma trasformato. Storia di trapianto di organi o trapianto di cellule staminali ematopoietiche. Pazienti programmati per trapianto autologo o allogenico come consolidamento in prima linea.

Sono eleggibili i pazienti con qualsiasi altra neoplasia maligna, ad eccezione dei pazienti con una storia di carcinoma basocellulare o squamoso trattato in modo curativo o di carcinoma in situ della cervice in qualsiasi momento prima dello studio.

Precedente trattamento con farmaci citotossici per un'altra condizione (ad esempio, artrite reumatoide) o precedente utilizzo di un anticorpo anti-CD20 entro 5 anni dall'inizio del Ciclo 1.

Utilizzo precedente di qualsiasi anticorpo monoclonale entro 3 mesi dall'inizio del Ciclo 1. Qualsiasi terapia sperimentale entro 3 mesi prima dell'inizio del Ciclo 1. Storia di gravi reazioni allergiche o anafilattiche agli anticorpi monoclonali umanizzati o murini o sensibilità o allergia nota ai prodotti murini.

Controindicazione a uno qualsiasi dei singoli componenti di CHOP.

Uso di corticosteroidi > 30 mg/die di prednisone o equivalente, per scopi diversi dal controllo dei sintomi del linfoma:

È necessario documentare che i pazienti che ricevono un trattamento con corticosteroidi con ≤ 30 mg/giorno di prednisone o equivalente stiano assumendo una dose stabile della durata di almeno 4 settimane prima della randomizzazione (Ciclo 1, Giorno 1).

Se il trattamento con glucocorticoidi è urgentemente necessario per il controllo dei sintomi del linfoma prima dell'inizio del trattamento in studio, è possibile somministrare prednisone 100 mg o equivalente per un massimo di 5 giorni, ma tutte le valutazioni del tumore devono essere completate prima dell'inizio del trattamento con glucocorticoidi.

13. Grave malattia del sistema nervoso centrale o neuropatia periferica in corso, come la leucoencefalopatia multifocale progressiva.

14.Avere malattie cardiovascolari non controllate o significative, tra cui: Insufficienza cardiaca congestizia di grado II o superiore, angina pectoris instabile, infarto del miocardio (classificazione funzionale della New York Heart Association) entro 6 mesi prima dell'ingresso nello studio; o aritmia che richiede trattamento, o frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50% durante la fase di screening.

Cardiomiopatia primaria (cardiomiopatia dilatativa, cardiomiocita ipertrofico, cardiomiopatia aritmogena del ventricolo destro, cardiomiopatia restrittiva, et al).

Anamnesi di prolungamento significativo dell'intervallo QT o intervallo QT corretto QTc≥450 ms (maschi), QTc≥470 ms（femmine） allo screening.

Malattia coronarica sintomatica che richiede trattamento. Qualsiasi altra malattia cardiovascolare inappropriata per lo studio secondo il giudizio degli sperimentatori.

15.Storia di malattia polmonare interstiziale (ILD) o con segni e sintomi in corso alla TC o alla RM al momento dello screening.

16.Pazienti con fattori che potrebbero influenzare i farmaci orali (come disfagia, diarrea cronica, ostruzione intestinale, ecc.) o sottoposti a gastrectomia.

17.Storia di trombosi venosa profonda o embolia polmonare. 18.Storia di sanguinamento attivo nei 2 mesi precedenti l'inizio del Ciclo 1;o pazienti sottoposti a terapia anticoagulante; o pazienti con evidenza di potenziale sanguinamento secondo il giudizio dello sperimentatore (varici esofagee, ulcera attiva o test del sangue occulto fecale positivo, ecc.). Sono eleggibili i pazienti con sanguinamento causato da linfoma secondo il giudizio degli sperimentatori.

19,6 settimane o meno dall'ultimo intervento chirurgico importante che ha coinvolto organi cruciali o con qualsiasi altro fattore che impedisca il recupero postoperatorio secondo il giudizio degli investigatori.

20. Infezione attiva nota o infezione attiva e non controllata da epatite B (HBV), virus dell'epatite C (HCV), virus dell'immunodeficienza umana (HIV)/AIDS (sindrome da immunodeficienza acquisita) o qualsiasi altra infezione grave. (infezione attiva definita come qualsiasi episodio grave di infezione che richiede un trattamento sistemico; i pazienti con HBV occulto o precedente possono essere inclusi se l'HBV DNA non è rilevabile.) 21.Qualsiasi disturbo mentale o cognitivo che possa compromettere la capacità di comprendere il documento di consenso informato o limitare la conformità ai requisiti/trattamenti dello studio.

22.Abuso di droghe o alcol. 23.Donne in età fertile e uomini sessualmente attivi non disposti a praticare un metodo contraccettivo altamente efficace durante e dopo lo studio in linea con le normative locali relative all'uso di metodi contraccettivi per i soggetti che partecipano a studi clinici. Queste restrizioni si applicano a 12 mesi dopo l'ultima dose di rituximab o 12 settimane dopo l'ultima dose del farmaco in studio, a seconda di quale evento sia successivo. Gravidanza o allattamento.

24.Qualsiasi altra condizione inappropriata per lo studio secondo il giudizio degli sperimentatori.