Zanzalintinib en deuxième ligne et au-delà pour le traitement du cancer du foie avancé

Critères d'inclusion:

• Les patients atteints de carcinome hépatocellulaire diagnostiqué (CHC) qui ne sont pas modifiables aux traitements curatifs
• Les patients doivent avoir une progression radiographique objective documentée pendant ou après un traitement avec une première ou une deuxième ligne de thérapie, ou une intolérance à une première ou une deuxième thérapie, qui comprend une combinaison basée sur l'immunothérapie, ou un traitement non immunothérapie, sauf le cabozantinib
• Les patients doivent avoir un score Child-Pugh Class A ou Child-Pugh de classe B (B7 ou B8) pour la mortalité par cirrhose. Child-Pugh Class B, B9 est exclu
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable en fonction des critères d'évaluation de la réponse dans la version (RECIS) (RECIS) (V) 1.1
• Les patients ont peut-être suivi jusqu'à deux thérapies de lignes antérieures (à l'exclusion du cabozantinib) dans le cadre métastatique avancé. Les radiations palliatives ou les thérapies locorégionales ne sont pas considérées comme une ligne de thérapie
• Les patients doivent avoir un âge ≥ 18 ans
• Les patients doivent présenter un statut de groupe d'oncologie coopératif de l'Est (ECOG) de 0-1 (Karnofsky ≥ 60%)
• Child-Pugh Classe A: Nombre de neutrophiles absolus (ANC) ≥ 1 500 / MCL sans support de facteur de stimulation de la colonie granulocyte dans les 2 semaines suivant le dépistage de la collection d'échantillons de laboratoire
• Child-Pugh Classe B: Nombre de neutrophiles absolus (ANC) ≥ 1 200 / MCL sans support de facteur de stimulation de la colonie granulocyte dans les 2 semaines suivant le dépistage de la collection d'échantillons de laboratoire
• Child-Pugh Classe A: Hémoglobine (HGB) ≥ 9 g / dl sans transfusion dans les 2 semaines suivant le dépistage de la collection d'échantillons de laboratoire
• Child-Pugh Classe B: Hémoglobine (HGB) ≥ 8,5 g / dL sans transfusion dans les 2 semaines suivant le dépistage de la collection d'échantillons de laboratoire
• Child-Pugh Classe A: Platelelettes (PLT) ≥ 75 000 / MCL sans transfusion dans les 2 semaines suivant le dépistage de la collection d'échantillons de laboratoire
• Child-Pugh Classe B: Platelelettes (PLT) ≥ 60 000 / MCL sans transfusion dans les 2 semaines suivant le dépistage de la collection d'échantillons de laboratoire
• Child-Pugh Classe A: Ratio international normalisé (INR) ≤ 1,7 x Limite supérieure de la normale (ULN)
• Child-Pugh Classe B: Ratio international normalisé (INR) ≤ 2,3 x Limite supérieure de la normale (ULN)
• Child-Pugh Classe A: Temps de thromboplastine partielle activé (APTT) ≤ 1,2 x Limite supérieure de la normale (ULN)
• Child-Pugh Classe B: Temps de thromboplastine partielle activé (APTT) ≤ 1,2 x Limite supérieure de la normale (ULN)
• Child-Pugh Classe A: Bilirubine totale ≤ 3,0 mg / dL (pour les sujets atteints de la maladie de Gilbert ≤ 3 x uln)
• Child-Pugh Classe B: Bilirubine totale ≤ 3,0 mg / dL (pour les sujets atteints de la maladie de Gilbert ≤ 3 x uln)
• Child-Pugh Classe A: Albumine ≥ 2,5 (G / DL)
• Child-Pugh Classe B: Albumine ≥ 2,5 (G / DL)
• Child-Pugh classe A: aspartate aminotransférase (AST) (transaminase oxaloacétique glutamique sérique [SGOT]) ≤ 5 x ULN institutionnel (spécifier les modifications pour les métastases hépatiques, le cas échéant)
• Child-Pugh Classe B: AST (SGOT) ≤ 5 x ULN institutionnel (spécifier les modifications pour les métastases hépatiques, selon le cas).
• Child-Pugh Classe A: Alanine aminotransférase (ALT) (transaminase pyruvique glutamique sérique [SGPT]) ≤ 5 x ULN institutionnel (spécifier les modifications pour les métastases hépatiques, le cas échéant)
• Child-Pugh Classe B: ALT (SGPT) ≤ 5 x ULN institutionnel (spécifiez les modifications des métastases hépatiques, le cas échéant)
• Child-Pugh Classe A: Phosphatase alcaline (ALP) ≤ 5,0 x Uln institutionnel
• Child-Pugh Classe B: ALP ≤ 5,0 x Uln institutionnel
• Child-Pugh Classe A: Créatinine Autorisation> 40 ml / minute si la créatinine sérique est élevée au-dessus de 1,5 x uln
• Child-Pugh Classe B: Créatinine Autorisation> 40 ml / minute si la créatinine sérique est élevée au-dessus de 1,5 x uln
• Child-Pugh Classe A: rapport protéine / créatinine urinaire (UPCR) ≤ 1,5 mg / mg (≤ 169,8 mg / mmol) créatinine
• Child-Pugh Classe B: rapport protéine / créatinine urinaire (UPCR) ≤ 1,5 mg / mg (≤ 169,8 mg / mmol) créatinine
• Les patients en potentiel de procréation (POCBP) et l'un de leurs partenaires avec la capacité de reproduction produisant des spermatozoïdes doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception très efficace tout au long de l'étude et pendant 186 jours après la dernière dose de traitement. Une méthode de contraceptive supplémentaire, comme une méthode de barrière (par exemple, préservatif) est également requise
• Les patients atteints de capacité de reproduction productrice de spermatozoïdes (PWSPRC) traités ou inscrits à ce protocole doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances; abstinence) avec des partenaires de potentiel de procréation à partir de la thérapie éclairée, pendant la durée de la participation de l'étude et pendant 96 jours suivant la fin de la thérapie
• Le POCBP doit accepter d'utiliser une méthode de contraception très efficace tout au long de l'étude et pendant 186 jours après la dernière dose de traitement. Une méthode de contraceptive supplémentaire, comme une méthode de barrière (par exemple, préservatif) est également requise
• Les patients doivent avoir la capacité de comprendre et la volonté de signer un document de consentement éclairé écrit et de respecter les exigences de l'étude
• Les patients doivent avoir la capacité d'avaler, de conserver et d'absorber les médicaments oraux ou d'ingérer une suspension soit par voie orale ou par un tube nasogastrique (NG) ou gastrostomie (PEG)

Critères d'exclusion:

• Patients présentant un traitement antérieur avec zanzalintinib
• Les patients qui ont reçu tout type d'inhibiteur de la kinase à petite molécule (y compris un inhibiteur de la kinase recherchée) dans les 14 jours précédant le jour du jour de l'étude
• Les patients qui ont reçu ≥ 3 thérapies antérieures en milieu avancé
• Les patients atteints de cabozantinib antérieur utilisent
• Les patients qui ont subi une chimiothérapie, cytotoxique, biologique, radiothérapie ou autre traitement anticancéreux systémique (y compris les études) dans les 4 semaines précédant le jour 1 du traitement
• Les patients qui ont reçu une radiothérapie palliative pour les métastases osseuses dans les 14 jours ou toute autre radiothérapie dans les 4 jours avant la première dose de traitement de l'étude
• Les patients qui ont subi un traitement systémique avec des radionucléides dans les 6 semaines (42 jours) avant la première dose de traitement de l'étude
• Les patients qui ont reçu une thérapie anticancéreuse locale, notamment la chirurgie, l'injection percutanée de l'éthanol (PEI), l'ablation par radiofréquence (RFA), l'ablation par micro-ondes (MWA), la chimioembolisation transartérielle (TACE) ou la radiombolisation transartriale trans-artérielle (TARE) dans les 28 jours avant la première dose de traitement d'étude, le traitement d'étude

• Les patients avec des critères de terminologie communs de terminologie communs pour les événements indésirables indésirables (CTCAE 5.0) à l'événement indésirable indésirable (CTCAE 5.0), y compris les événements indésirables immunitaires (IRAE), sont liés à tous les traitements antérieurs, à moins que les AE (S) soient un non-rediffusion clinique Exceptions suivantes:

  • Alopécie, vitiligo et valeurs de laboratoire définies dans les critères d'inclusion
  • Les patients atteints de neuropathie de grade ≥ 2 seront évalués au cas par cas après consultation avec le médecin traitant
  • Les patients présentant une toxicité irréversible qui ne devrait pas être exacerbée par le traitement avec Zanzalintinib ne peut être inclus qu'après consultation avec le chercheur principal

• Les patients présentant une tumeur maligne antérieure ou simultanée connue qui progresse ou nécessite un traitement actif dans les 2 ans suivant la première dose de traitement de l'étude

  • Remarque: Les exceptions suivantes peuvent être faites:

    • Pour les patients atteints de tumeurs malignes comme le carcinome basal des cellules de la peau ou le carcinome épidermoïde de la peau qui a subi une thérapie potentiellement curative ou un cancer du col utérin in situ; ou des cancers de la peau superficiels, des tumeurs localisées de bas grade jugées durcies et non traitées avec une thérapie systémique, et un cancer de la prostate diagnostiqué par incident s'il était évalué comme stade ≤ T2N0M0 et score de Gleason ≤ 6
    • Pour les patients atteints d'une tumeur maligne antérieure ou simultanée dont les antécédents naturels ou le traitement n'ont pas le potentiel d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du régime d'investigation

• Les patients atteints de métastases cérébrales connues ou de maladie péridurale crânienne à moins de traiter adéquatement avec radiothérapie et / ou chirurgie (y compris la radiochirurgie) et stable pendant au moins 28 jours avant la première dose de traitement à l'étude

  • Remarque: Les patients présentant une conclusion accessoire d'une lésion cérébrale isolée <1 cm de diamètre peuvent être éligibles après l'approbation du principal enquêteur si la lésion est radiographiquement stable pendant 28 jours avant la première dose et ne nécessite pas de traitement par investigateur jugement
  • Remarque: Les patients éligibles doivent être neurologiquement asymptomatiques et sans traitement corticostéroïde au moment de la première dose de traitement à l'étude
  • Remarque: la base des lésions du crâne sans preuve définitive d'atteinte parinchymateuse durale ou cérébrale est autorisée
• Les patients qui ont des antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au zanzalintinib

• Les patients sous traitement anticoagulation concomitant avec des anticoagulants oraux (par exemple, la warfarine ou les inhibiteurs directs de la thrombine) et les inhibiteurs plaquettaires (par exemple, le clopidogrel)

  • Les anticoagulants autorisés sont les suivants:

    • Utilisation prophylactique de l'aspirine à faible dose pour la cardio-protection (selon les directives locales applicables) et les héparines à faible dose moléculaire (LMWH)
    • Les doses thérapeutiques de LMWH ou de l'anticoagulation avec les inhibiteurs du facteur direct XA rivaroxaban, edoxaban ou apixaban chez les patients sans métastases cérébrales connues qui sont sous dose stable de l'anticoagulant pendant au moins une semaine avant la première dose de traitement d'étude sans significative
  • Remarque: Les patients doivent avoir interrompu les anticoagulants oraux dans les 3 jours ou 5 demi-vies avant la première dose de traitement de l'étude, selon les plus longues

• Les patients qui prennent des médicaments complémentaires (par exemple, des suppléments à base de plantes ou des médicaments traditionnels chinois) pour traiter la maladie à l'étude dans les 2 semaines précédant le cycle 1 jour 1

  • Remarque: prendre des médicaments complémentaires pour traiter les symptômes du cancer est autorisé

• Le patient a une maladie intercurrente ou récente importante, notamment, mais sans s'y limiter, les conditions suivantes:

  • DÉTÉRÉRIORATION DES TRANSCORDES CARDIOVASCULAIRES:

    • Insuffisance cardiaque congestive (CHF) New York Heart Association Classe 3 ou 4, classe 2 ou supérieure à poitrine instable pectoralis, poitrine nouvelle, arythmies cardiaques graves (par exemple, flottement ventriculaire, fibrillation ventriculaire, torsades de pointes))
    • Fraction d'éjection <50% sur l'échocardiogramme de dépistage (écho) ou un scan d'acquisition multigateux (MUGA)
    • Hypertension non contrôlée définie comme une pression artérielle soutenue (BP)> 150 mm Hg systolique de> 90 mm Hg diastolique malgré un traitement antihypertenseur optimal
    • AVC (y compris l'attaque ischémique transitoire [TIA]), l'infarctus du myocarde ou d'autres événements ischémiques cliniquement significatifs dans les 6 mois précédant la première dose de traitement à l'étude

    • Embolie pulmonaire (PE) ou thrombose veineuse profonde (TVP) ou précédemment des événements thromboemboliques artériels ou non CVA / TIA cliniquement significatif

      • Remarque: Les patients avec un diagnostic de TVP dans les 6 mois sont autorisés si asymptomatiques et stables au dépistage et sont sur une dose stable de l'anticoagulant pendant au moins 1 semaine avant la première dose de traitement d'étude sans complications hémorragiques cliniquement significatives du régime anticoagulation
      • Remarque: Les patients qui n'ont pas besoin de traitement anticoagulation préalable peuvent être éligibles mais doivent être discutés et approuvés par le chercheur principal
    • Histoire antérieure de la myocardite

  • Troubles gastro-intestinaux (GI), y compris ceux associés à un risque élevé de perforation ou de formation de fistule:

    • Tumeurs envahissant le tractus gastro-intestinal des viscères externes
    • Maladie d'ulcère gastro-duodénal active, maladie inflammatoire de l'intestin, diverticulite, cholécystite, cholangite ou appendicite symptomatique ou pancréatite aiguë
    • La fistule abdominale, la perforation gastro-intestinale, l'obstruction intestinale ou l'abcès intra-abdominal doivent être confirmés avant la première dose de traitement de l'étude
    • Remarque: la guérison complète d'un abcès intra-abdominal doit être confirmée avant la première dose de traitement de l'étude
    • Varices gastriques ou œsophagiennes connues
    • Obstruction aiguë de l'intestin, de la prise gastrique ou du canal pancréatique ou biliaire dans les 6 mois, sauf si l'obstruction est définitivement gérée et le patient est asymptomatique
• Les patients atteints d'hématurie cliniquement significative, d'hématemèse ou d'hémoptysie de> 0,5 cuillère à café (2,5 ml) de sang rouge, ou d'autres antécédents de saignement significatif (par ex., Hémorragie pulmonaire) dans les 84 jours précédant l'enregistrement
• Les patients atteints de lésions pulmonaires cavitatrices symptomatiques ou de maladie endobronchique (lésions asymptomatiques ou rayonnées autorisées)

• Patients atteints de lésions envahissant un grand vaisseau sanguin, y compris, mais sans s'y limiter, la veine cave inférieure, l'artère pulmonaire ou l'aorte

  • Remarque: Les patients présentant une extension tumorale intravasculaire (par exemple, le thrombus tumoral dans la veine rénale ou la veine cave inférieure) peuvent être éligibles après l'approbation de l'investigateur principal (PI). Les patients atteints de lésions envahissant le système vasculaire du portail hépatique sont éligibles

• Les patients présentant d'autres troubles cliniquement significatifs qui empêcheraient la participation sûre de l'étude, y compris, mais sans s'y limiter:

  • Infection active nécessitant un traitement systémique

    • Remarque: Ce critère ne s'applique qu'à l'inscription; Si un patient développe une infection pendant le traitement de l'étude, il peut continuer à recevoir un traitement d'étude
    • Remarque: le traitement antibiotique prophylactique est autorisé

  • Infection connue par le virus aigu de l'hépatite B (VHB)

    • Remarque: les sujets atteints d'infection active du virus de l'hépatite B (VHB) (défini par l'antigène de surface du virus de l'hépatite B [HBSAG] positif) doivent être sous un traitement antiviral de soins et ont un acide désoxyribonucléique du VHB (ADN) <500 UI / ML. Veuillez noter que le laboratoire n'est pas une exigence d'admissibilité, mais si elle a été achevée précédemment dans le cadre des soins de santé du patient, il doit être documenté pour l'admissibilité

  • Les patients présentant une infection active et non contrôlée par le virus de l'hépatite C sont éligibles à condition que la fonction hépatique réponde aux critères d'admissibilité et reçoive une prise en charge de la maladie par pratique institutionnelle locale

    • Remarque: le traitement antiviral du virus de l'hépatite C (VHC) est autorisé avec l'approbation de l'IP

  • Virus d'immunodéficience humaine connue (VIH) ou maladie liée à l'immunodéficience acquise (SIDA)

    • Remarque: sauf pour les patients répondant à tous les critères suivants:

      • Sur une thérapie antirétrovirale stable
      • Nombre de cellules T CD4 + ≥ 200 / ul
      • Une charge virale indétectable
    • Remarque: Pour être éligible, les participants prenant des inhibiteurs du cytochrome P450 (CYP) (par exemple, zidovudine, ritonavir, cobicistat, didanosine) ou inducteurs CYP3 (efavirenz) doivent passer à un régime différent, à ne pas inclure ces médicaments 7 jours avant l'initiation du traitement de l'étude. Les thérapies antirétrovirales (ART) doivent avoir été reçues pendant au moins 28 jours avant la première dose
    • Remarque: le nombre de cellules T CD4 + et la charge virale sont surveillées par norme de soins par le fournisseur de soins de santé local

  • Fracture grave non-guérison / ulcère / os

    • Remarque: les plaies ou les ulcères non-guérison sont autorisés s'ils sont dus à des lésions cutanées associées à la tumeur
  • Syndrome de malabsorption
  • Hypothyroïdie symptomatique pharmacologiquement non rémunérée
  • Affaires hépatiques sévères (enfant-pugh C)
  • Exigence d'hémodialyse ou de dialyse péritonéale
  • Antécédents d'organe solide ou de transplantation de cellules souches allogéniques

• Patients atteints de chirurgie récente dans les paramètres suivants:

  • Chirurgie majeure (par exemple, chirurgie gastro-intestinale ou élimination / biopsie des métastases cérébrales) dans les 8 semaines avant la première dose de traitement de l'étude
  • Chirurgies laparoscopiques antérieures (c'est-à-dire néphrectomie) dans les 28 jours précédant la première dose de traitement de l'étude. Chirurgie mineure (par exemple, Excision simple, extraction des dents) dans les 5 jours avant la première dose de traitement de l'étude
  • La cicatrisation complète des plaies d'une chirurgie majeure et de la chirurgie mineure (par exemple, une excision simple, l'extraction des dents) doit s'être produite au moins avant la première dose de traitement de l'étude
  • Les patients présentant des complications en cours cliniquement pertinents d'une chirurgie antérieure ne sont pas éligibles

  • Chirurgie mineure (par exemple, Excision simple, extraction des dents) dans les 5 jours précédant la première dose de traitement de l'étude

    • Remarque: Si un patient a subi une intervention chirurgicale récente en dehors de l'intervalle proscrit, la cicatrisation complète de ladite chirurgie doit avoir eu lieu avant la première dose de traitement de l'étude
    • Remarque: Des biopsies tumorales fraîches doivent être effectuées au moins 5 jours avant l'enregistrement. Les patients présentant des complications en cours cliniquement pertinentes des procédures chirurgicales antérieures, y compris les biopsies, ne sont pas éligibles

• Les patients avec un intervalle QT corrigé calculé par la formule Fridericia (QTCF)> 480 ms dans les 14 jours par électrocardiogramme (ECG) avant la première dose de traitement de l'étude

  • Remarque: Des évaluations ECG en triple seront effectuées et la moyenne de ces 3 résultats consécutifs pour QTCF sera utilisé pour déterminer l'admissibilité

• Les patients enceintes (test de sérum ou d'urine positif dans les 72 heures avant l'inscription) ou les soins infirmiers. Les enceintes sont exclues de cette étude car le zanzalintinib est un inhibiteur de la tyrosine kinase de nouvelle génération (TKI) avec un potentiel d'effets tératogènes ou abortif. Parce qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'EI chez les nourrissons infirmiers secondaire au traitement du parent infirmier atteint de zanzalintinib, l'allaitement doit être interrompu si le parent infirmier est traité avec du zanzalintinib

  • Le POCBP est considéré comme un potentiel de procréation à moins que l'un des critères suivants ne soit rempli: la stérilisation permanente (hystérectomie, la salpingectomie bilatérale ou l'oophorectomie bilatérale) ou le postménopausique documenté (défini comme 12 mois d'aménorrhée dans une femme> 45 ans d'âge dans l'absence d'autres causes biologiques ou physiologiques. De plus, le POCBP <55 ans d'âge doit avoir une hormone de stimulation follicule sérique [FSH] niveau> 40 MIU / ml pour confirmer la ménopause)
  • Remarque: La documentation peut inclure l'examen des dossiers médicaux, des examens médicaux ou des entretiens sur les antécédents médicaux par le personnel du site d'étude
  • Remarque: Si un test de grossesse urinaire est positif ou ne peut pas être confirmé négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire
• Les patients atteints de maladie psychiatrique / situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude ou donneraient un consentement éclairé, selon l'avis de l'enquêteur traitant
• Les patients souffrant d'autres conditions qui, de l'avis de l'investigateur, compromettraient la sécurité du patient ou de la capacité du patient à terminer l'étude

• Patients atteints d'encéphalopathie hépatique documentée (HE) dans les 6 semaines avant la première dose de traitement de l'étude

  • Les patients atteints d'ascite cliniquement significatif (c'est-à-dire l'ascite nécessitant une paracentèse ou une escalade dans les diurétiques) dans les 2 semaines précédant l'enregistrement, cycle 1 jour 1 (C1D1)