Zanzalintinib i andre linje og utover for behandling av avansert leverkreft

Inkluderingskriterier:

• Pasienter med bekreftet diagnostisert hepatocellulært karsinom (HCC) som ikke kan endres for helbredende behandlinger
• Pasienter må ha dokumentert objektiv radiografisk progresjon under eller etter behandling med en hvilken som helst første eller andre linjeterapi, eller intoleranse for en hvilken
• Pasienter må ha en barn-Pugh klasse A eller Child-Pugh klasse B (B7 eller B8) for cirrhosed dødelighet. Child-Pugh klasse B, B9 er ekskludert
• Pasienter må ha målbar sykdom i henhold til responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) versjon (V) 1.1
• Pasienter kan ha hatt opptil to tidligere linjer terapi (ikke inkludert cabozantinib) i avansert metastatisk setting. Palliativ stråling eller locoregional terapier regnes ikke som en terapinlinje
• Pasienter må være alder ≥ 18 år
• Pasienter må utvise A/et østlig kooperativ onkologegruppe (ECOG) status på 0-1 (Karnofsky ≥ 60%)
• Child-Pugh Class A: Absolute Neutrophil Count (ANC) ≥ 1.500/MCL uten granulocyttkolonistimulerende faktorstøtte innen 2 uker etter screening laboratorieprøveinnsamling
• Child-Pugh klasse B: Absolutt nøytrofiltelling (ANC) ≥ 1200/MCL uten granulocyttkolonistimulerende faktorstøtte innen 2 uker etter screening laboratorieprøveinnsamling
• Child-Pugh klasse A: Hemoglobin (HGB) ≥ 9 g/dL uten transfusjon innen 2 uker etter screening laboratorieprøveinnsamling
• Child-Pugh klasse B: Hemoglobin (HGB) ≥ 8,5 g/dL uten transfusjon innen 2 uker etter screening laboratorieprøveinnsamling
• Child-Pugh Class A: Blodplater (PLT) ≥ 75 000/MCL uten transfusjon innen 2 uker etter screening Laboratory Eksplate Collection
• Child-Pugh klasse B: Blodplater (PLT) ≥ 60 000/MCL uten transfusjon innen 2 uker etter screening laboratorieprøveinnsamling
• Child-Pugh klasse A: Internasjonalt normalisert forhold (INR) ≤ 1,7 x øvre grense for normal (ULN)
• Child-Pugh klasse B: Internasjonalt normalisert forhold (INR) ≤ 2,3 x øvre grense for normal (ULN)
• Child-Pugh klasse A: Aktivert delvis tromboplastintid (APTT) ≤ 1,2 x øvre grense for normal (ULN)
• Child-Pugh klasse B: Aktivert delvis tromboplastintid (APTT) ≤ 1,2 x øvre grense for normal (ULN)
• Child-Pugh klasse A: Total bilirubin ≤ 3,0 mg/dl (for personer med Gilberts sykdom ≤ 3 x ULN)
• Child-Pugh klasse B: Total bilirubin ≤ 3,0 mg/dL (for personer med Gilberts sykdom ≤ 3 x ULN)
• Child-Pugh klasse A: Albumin ≥ 2,5 (g/dL)
• Child-Pugh klasse B: Albumin ≥ 2,5 (g/dL)
• Child-Pugh klasse A: Aspartataminotransferase (AST) (serum glutamisk oksaloeddisk transaminase [SGOT]) ≤ 5 x institusjonell ULN (spesifiser modifikasjoner for levermetastaser, som relevant)
• Child-Pugh klasse B: AST (SGOT) ≤ 5 x Institusjonell ULN (spesifiser modifikasjoner for levermetastaser, når det gjelder)
• Child-Pugh klasse A: Alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamisk pyruvisk transaminase [SGPT]) ≤ 5 x institusjonell ULN (spesifiser modifikasjoner for levermetastaser, som relevant)
• Child-Pugh klasse B: ALT (SGPT) ≤ 5 x Institusjonell ULN (spesifiser modifikasjoner for levermetastaser, når det gjelder)
• Child-Pugh klasse A: Alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 5,0 x Institusjonell ULN
• Child-Pugh klasse B: ALP ≤ 5,0 x Institusjonell ULN
• Child-Pugh klasse A: Kreatininklarering> 40 ml/ minutt Hvis serumkreatinin er forhøyet over 1,5 x ULN
• Child-Pugh klasse B: Kreatininklarering> 40 ml/ minutt Hvis serumkreatinin er forhøyet over 1,5 x ULN
• Child-Pugh klasse A: Urinprotein-til-kreatinin-forhold (UPCR) ≤ 1,5 mg/mg (≤ 169,8 mg/mmol) kreatinin
• Child-Pugh klasse B: Urinprotein-til-kreatinin-forhold (UPCR) ≤ 1,5 mg/mg (≤ 169,8 mg/mmol) kreatinin
• Pasienter med barnebærende potensial (POCBP) og noen av deres partnere med sædproduserende reproduksjonsevne må gå med på å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode gjennom studien og i 186 dager etter den siste behandlingsdosen. Ytterligere prevensjonsmetode, for eksempel en barriere -metode (f.eks. Kondom) er også nødvendig
• Pasienter med sædproduserende reproduksjonskapasitet (PWSPRC) som er behandlet eller registrert på denne protokollen, må gå med på å bruke tilstrekkelig prevensjon (hormonell eller barriere metode for prevensjon; avholdenhet) med partnere av fødselspotensial fra informert samtykke, for varigheten av studien Deltakelse, og i 96 dager etter fullføring av terapi av terapi av terapi.
• POCBP må gå med på å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode gjennom studien og i 186 dager etter den siste behandlingsdosen. Ytterligere prevensjonsmetode, for eksempel en barriere -metode (f.eks. Kondom) er også nødvendig
• Pasienter må ha evnen til å forstå og viljen til å signere et skriftlig informert samtykkedokument og oppfylle studiekravene
• Pasienter må ha evnen til å svelge, beholde og absorbere orale medisiner eller innta en suspensjon enten oralt eller av et nasogastrisk (NG) eller gastrostomi (PEG) rør

Eksklusjonskriterier:

• Pasienter med tidligere behandling med zanzalintinib
• Pasienter som har fått noen form for småmolekylkinaseinhibitor (inkludert en undersøkelseskinaseinhibitor) innen 14 dager før studiet dag 1-behandling
• Pasienter som har fått ≥ 3 tidligere terapier i avansert setting
• Pasienter med tidligere bruk av kabozantinib
• Pasienter som har hatt cellegift, cytotoksisk, biologisk, stråling eller annen systemisk kreftfremkall
• Pasienter som har fått palliativ strålebehandling for benmetastase innen 14 dager eller annen strålebehandling innen 4 uker dager før første dose studiebehandling
• Pasienter som har gjennomgått systemisk behandling med radionuklider i løpet av 6 uker (42 dager) før første dose studiebehandling
• Pasienter som har fått noen lokal kreftbehandling, inkludert kirurgi, perkutan etanolinjeksjon (PEI), radiofrekvensablasjon (RFA), mikrobølgeovn (MWA), transarteriell kjemoembolisering (TACE), eller transarteriell radioembolisering (TARE) innen 28 dager før første dose av studierbehandling

• Pasienter med eventuelle uløst toksisitet National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE 5.0) Grade> 1 ved baseline, inkludert immunrelaterte bivirkninger (IRAEs), relatert til noen tidligere behandling, med mindre ANE (S) er klinisk nonsignant og/eller stabil på en tidligere behandling (SEE (EG (S) Følgende unntak:

  • Alopecia, vitiligo og laboratorieverdiene definert i inkluderingskriteriene
  • Pasienter med grad ≥ 2 nevropati vil bli evaluert fra sak til sak etter konsultasjon med den behandlende legen
  • Pasienter med irreversibel toksisitet som ikke er rimelig forventet å bli forverret av behandling med Zanzalintinib, kan bare bli inkludert etter konsultasjon med hovedetterforskeren

• Pasienter med kjent tidligere eller samtidig malignitet som utvikler seg eller krever aktiv behandling innen 2 år etter første dose av studiebehandlingen

  • Merk: Følgende unntak kan gjøres:

    • For pasienter med maligniteter som basalcellekarsinom i huden eller plateepitelkarsinom i huden som har gjennomgått potensielt kurativ terapi eller livmorhalskreft i stedet; eller overfladiske hudkreft, lokaliserte svulster med lav kvalitet som anses som herdet og ikke behandlet med systemisk terapi, og diagnostiserte forresten prostatakreft hvis den vurderes som stadium ≤ T2N0M0 og Gleason score ≤ 6
    • For pasienter med en tidligere eller samtidig malignitet hvis naturhistorie eller behandling ikke har potensial til å forstyrre sikkerhets- eller effektivitetsvurderingen av undersøkelsesregimet

• Pasienter med kjente hjernemetastaser eller kranial epidural sykdom med mindre de behandles tilstrekkelig med strålebehandling og/eller kirurgi (inkludert radiokirurgi) og stabil i minst 28 dager før første dose studiebehandlingsbehandling

  • Merk: Pasienter med et tilfeldig funn av en isolert hjernelesjon <1 cm i diameter kan være kvalifisert etter hovedetterforskergodkjenning hvis lesjonen er radiografisk stabil i 28 dager før første dose og ikke krever behandling per etterforskers dom
  • Merk: Kvalifiserte pasienter må være nevrologisk asymptomatisk og uten kortikosteroidbehandling på tidspunktet for første dose studiebehandling
  • Merk: Base av hodeskalllesjoner uten definitive bevis på dural eller hjerneparenkymalt involvering er tillatt
• Pasienter som har en historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning til Zanzalintinib

• Pasienter som har samtidig antikoagulasjonsbehandling med orale antikoagulantia (f.eks. Warfarin eller direkte trombinhemmere) og blodplateinhibitorer (f.eks. Clopidogrel)

  • Tillatte antikoagulantia er følgende:

    • Profylaktisk bruk av lavdose-aspirin for kardio-beskyttelse (per lokale gjeldende retningslinjer) og lavdose lav molekylvekt hepariner (LMWH)
    • Terapeutiske doser av LMWH eller antikoagulasjon med direkte faktor XA -hemmere Rivaroxaban, Edoxaban eller Apixaban hos pasienter uten kjente hjernemetastaser som er på en stabil dose av antikoagulant i minst 1 uke før første dose studiebehandling uten klinisk signifikant hemoragic Complikasjoner fra antisket av antikoen for klinisk signifikant hemoragic Complikasjoner fra antisket fra studien til klinisk signifikant hemororagic Complations fra antisket fra studien.
  • Merk: Pasientene må ha avbrutt orale antikoagulantia i løpet av 3 dager eller 5 halveringstid før første dose studiebehandling, avhengig av hva som er lengre

• Pasienter som tar komplementære medisiner (f.eks. Urdelsleverdier eller tradisjonelle kinesiske medisiner) for å behandle sykdommen som studeres innen 2 uker før syklus 1 dag 1

  • Merk: Å ta komplementære medisiner for å behandle symptomer på kreften er tillatt

• Pasienten har ukontrollert, betydelig interstrøm eller nyere sykdom inkludert, men ikke begrenset til, følgende forhold:

  • Forringende kardiovaskulære lidelser:

    • Kongestiv hjertesvikt (CHF) New York Heart Association klasse 3 eller 4, klasse 2 eller høyere ustabil angina pectoris, ny-begynnende angina, alvorlige hjertearytmier (f.eks. Ventrikulær flading, ventrikulær fibrillering, torsades de peker)
    • Utkastingsfraksjon <50% på screening ekkokardiogram (ekko) eller multigert anskaffelsesskanning (MUGA)
    • Ukontrollert hypertensjon definert som vedvarende blodtrykk (BP)> 150 mm Hg systolisk på> 90 mm Hg diastolisk til tross for optimal antihypertensiv behandling
    • Hjerneslag (inkludert forbigående iskemisk angrep [TIA]), hjerteinfarkt eller andre klinisk signifikante iskemiske hendelser innen 6 måneder før første dose studiebehandling

    • Lungeemboli (PE) eller dyp venetrombose (DVT) eller tidligere klinisk signifikant venøs eller ikke-CVA/TIA arteriell tromboemboliske hendelser innen 3 måneder før til første dose av studiebehandling

      • Merk: Pasienter med en diagnose av DVT innen 6 måneder er tillatt hvis asymptomatisk og stabil ved screening og har en stabil dose av antikoagulantet i minst 1 uke før første dose studiebehandling uten klinisk signifikant hemoragiske komplikasjoner fra antikoagulasjonsregimet
      • Merk: Pasienter som ikke trenger tidligere antikoagulasjonsbehandling kan være kvalifisert, men må diskuteres og godkjennes av hovedetterforskeren
    • Tidligere historie om myokarditt

  • Gastrointestinale (GI) lidelser inkludert de som er assosiert med høy risiko for perforering eller fistelformasjon:

    • Svulster som invaderer GI -kanalen fra ekstern viscera
    • Aktiv magesår, inflammatorisk tarmsykdom, divertikulitt, kolecystitt, symptomatisk kolangitt eller blindtarmbetennelse, eller akutt pankreatitt
    • Abdominal fistel, perforering av gastrointestinal, tarmhindring eller intra-abdominal abscess må bekreftes før første dose studiebehandling
    • Merk: Fullstendig helbredelse av en intra-abdominal abscess må bekreftes før første dose studiebehandling
    • Kjente gastriske eller spiserør
    • Akutt hindring av tarmen, gastrisk utløp, eller galle kanal i bukspyttkjertelen eller galle i løpet av 6 måneder med mindre årsak til hindring er definitivt styrt og pasient er asymptomatisk
• Pasienter med klinisk signifikant hematuri, hematemesis eller hemoptyse på> 0,5 ts (2,5 ml) rødt blod, eller annen historie med betydelig blødning (f.eks. Lungeblødning) innen 84 dager før registrering
• Pasienter med symptomatisk kaviterende lungelesjon (er) eller endobronchial sykdom (asymptomatiske eller utstrålte lesjoner tillatt)

• Pasienter med lesjoner som invaderer større blodkar, inkludert, men ikke begrenset til underordnet vena cava, lungearterie eller aorta

  • MERKNAD: Pasienter med intravaskulær tumorforlengelse (f.eks. Tumortrombus i nyrevene eller underordnet vena cava) kan være kvalifisert etter godkjenning av hovedetterforsker (PI). Pasienter med lesjoner som invaderer leverportalvaskulaturen er kvalifisert

• Pasienter med andre klinisk signifikante lidelser som vil utelukke sikker studiedeltakelse, inkludert, men ikke begrenset til:

  • Aktiv infeksjon som krever systemisk behandling

    • Merk: Dette kriteriet gjelder bare ved påmelding; Hvis en pasient utvikler en infeksjon mens han er på studiebehandling, kan de fortsette å motta studiebehandling
    • Merk: Profylaktisk antibiotikabehandling er tillatt

  • Kjent infeksjon med akutt hepatitt B -virus (HBV)

    • Merk: Personer med aktiv hepatitt B -virus (HBV) -infeksjon (definert av hepatitt B -virusoverflateantigen [HBsAg] positivt) må være på standard for omsorgsantiviral terapi og har HBV deoksyribonukleinsyre (DNA) <500 IE/ml. Vær oppmerksom på at dette laboratoriet ikke er et krav om valgbarhet, men hvis det er fullført tidligere som en del av pasientens helsehjelp, bør det dokumenteres for valgbarhet

  • Pasienter med aktiv, ukontrollert hepatitt C -virusinfeksjon er kvalifisert forutsatt leverfunksjon oppfyller valgbarhetskriterier og mottar behandling av sykdommen per lokal institusjonell praksis

    • Merk: Antiviral behandling for hepatitt C -virus (HCV) er tillatt med PI -godkjenning

  • Kjent humant immunsviktvirus (HIV), eller ervervet immunsvikt syndrom (AIDS) -relatert sykdom

    • Merk: Bortsett fra pasienter som oppfyller alle følgende kriterier:

      • På stabil antiretroviral terapi
      • CD4+ T -celletall ≥ 200/ul
      • En uoppdagelig viral belastning
    • Merk: For å være kvalifisert, tar deltakere som tar cytokrom P450 (CYP) hemmere (f.eks. Zidovudine, Ritonavir, cobicistat, didanosine) eller CYP3 -indusere (efavirenz) til et annet regimet, ikke inkludert disse medikamentene 7 dager før jeg startet studien. Anti-retrovirale terapier (ART) må ha blitt mottatt i minst 28 dager før den første dosen
    • Merk: CD4+ T -celletall, og viral belastning overvåkes per standard for omsorg av den lokale helsepersonell

  • Alvorlig ikke-helbredende sår/magesår/beinbrudd

    • Merk: Ikke-helbredende sår eller magesår er tillatt hvis de skyldes tumorassosierte hudlesjoner
  • Malabsorpsjonssyndrom
  • Farmakologisk ukompensert, symptomatisk hypotyreose
  • Alvorlig svekkelse av lever (Child-Pugh C)
  • Krav til hemodialyse eller peritoneal dialyse
  • Historien om solid organ eller allogen stamcelletransplantasjon

• Pasienter med nyere kirurgi innenfor følgende parametere:

  • Major kirurgi (f.eks. GI -kirurgi eller fjerning/biopsi av hjernemetastase) innen 8 uker før første dose av studiebehandling
  • Tidligere laparoskopiske operasjoner (dvs. nefrektomi) innen 28 dager før første dose studiebehandling. Mindre kirurgi (f.eks. Enkel eksisjon, tannekstraksjon) innen 5 dager før første dose med studiebehandling
  • Fullstendig sårheling fra større operasjoner og fra mindre kirurgi (f.eks. Enkel eksisjon, tannekstraksjon) må ha skjedd i det minste før første dose studiebehandling
  • Pasienter med klinisk relevante pågående komplikasjoner fra tidligere kirurgi er ikke kvalifisert

  • Mindre kirurgi (f.eks. Enkel eksisjon, tannekstraksjon) innen 5 dager før første dose med studiebehandling

    • Merk: Hvis en pasient har hatt en nylig operasjon utenfor det beskrevne intervallet, må fullstendig sårheling fra nevnte kirurgi ha skjedd før første dose studiebehandling
    • Merk: Ferske tumorbiopsier skal utføres minst 5 dager før registrering. Pasienter med klinisk relevante pågående komplikasjoner fra tidligere kirurgiske inngrep, inkludert biopsier, er ikke kvalifisert

• Pasienter med korrigert QT -intervall beregnet av Fridericia Formula (QTCF)> 480 ms innen 14 dager per elektrokardiogram (EKG) før første dose studiebehandling

  • Merk: Triplikat EKG -evalueringer vil bli utført, og gjennomsnittet av disse 3 påfølgende resultatene for QTCF vil bli brukt til å bestemme valgbarhet

• Pasienter som er gravide (positivt serum eller urintest innen 72 timer før påmelding) eller sykepleie. Gravide er ekskludert fra denne studien fordi Zanzalintinib er en neste generasjons tyrosinkinaseinhibitor (TKI) med potensial for teratogene eller abortifacient-effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for AE -er i sykepleier spedbarn sekundært til behandling av sykepleierforelderen med zanzalintinib, bør amming seponeres hvis sykepleierforelderen blir behandlet med zanzalintinib

  • POCBP anses å være av fertilpotensial med mindre ett av følgende kriterier er oppfylt: permanent sterilisering (hysterektomi, bilateral salpingektomi, eller bilateral oophorektomi) eller dokumenterte postmenopausal status (definert som 12 måneder av en annen biologisk eller en kvinne. I tillegg må POCBP <55 år av alder ha et serumsekkstimulerende hormon [FSH] nivå> 40 MIU/ml for å bekrefte overgangsalderen)
  • Merk: Dokumentasjon kan omfatte gjennomgang av medisinske poster, medisinsk undersøkelse eller medisinsk historieintervju av personalet
  • Merk: Hvis en urin graviditetstest er positiv eller ikke kan bekreftes negativt, vil det være nødvendig med en serum graviditetstest
• Pasienter med psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav eller gi informert samtykke, etter den behandlende etterforskerens mening
• Pasienter med andre tilstander som etter etterforskerens mening ville kompromittere pasientens eller pasientens evne til å fullføre studien

• Pasienter med dokumentert leverencefalopati (HE) innen 6 uker før første dose med studiebehandling

  • Pasienter med klinisk meningsfulle ascites (dvs. ascites som krever paracentesis eller opptrapping i vanndrivende midler) innen 2 uker før registrering, syklus 1 dag 1 (C1D1)