Zanzalintinib en segunda línea y más allá para el tratamiento del cáncer de hígado avanzado

Criterios de inclusión:

• Pacientes con carcinoma hepatocelular diagnosticado confirmado (CHC) que no son enmiendas a los tratamientos curativos
• Los pacientes deben haber documentado la progresión radiográfica objetiva durante o después del tratamiento con cualquier terapia de primera o segunda línea, o intolerancia a cualquier terapia de primera o segunda línea, que incluya combinación basada en inmunoterapia o tratamiento no basado en inmunoterapia, excepto Cabozantinib
• Los pacientes deben tener una puntuación de Clase A o Child-Pugh de Child-Pugh de Child-Pugh (B7 o B8) para la mortalidad por cirrosis. Child-Pugh Clase B, B9 está excluido
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible de acuerdo con los criterios de evaluación de respuesta en la versión de tumores sólidos (recist) (v) 1.1
• Los pacientes pueden haber tenido hasta dos líneas anteriores (sin incluir cabozantinib) en el entorno metastásico avanzado. La radiación paliativa o las terapias locorregionales no se consideran una línea de terapia
• Los pacientes deben tener la edad ≥ 18 años
• Los pacientes deben exhibir un estado de grupo de oncología cooperativa oriental (ECOG) de 0-1 (Karnofsky ≥ 60%)
• Child-Pugh Clase A: Conteo absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,500/MCL sin soporte de factor estimulante de colonias de granulocitos dentro de las 2 semanas posteriores a la detección de la recolección de muestras de laboratorio
• Child-Pugh Clase B: Conteo absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,200/MCL sin soporte de factor estimulador de colonias de granulocitos dentro de las 2 semanas posteriores a la detección de la recolección de muestras de laboratorio
• Child-Pugh Clase A: hemoglobina (HGB) ≥ 9 g/dL sin transfusión dentro de las 2 semanas posteriores a la recolección de muestras de laboratorio de detección
• Child-Pugh Clase B: hemoglobina (HGB) ≥ 8.5 g/dL sin transfusión dentro de las 2 semanas posteriores a la recolección de muestras de laboratorio de detección
• Child-Pugh Clase A: Plaquetas (PLT) ≥ 75,000/MCL sin transfusión dentro de las 2 semanas posteriores a la recolección de muestras de laboratorio de detección
• Child-Pugh Clase B: Plaquetas (PLT) ≥ 60,000/MCL sin transfusión dentro de las 2 semanas posteriores a la recolección de muestras de laboratorio de detección
• Child-Pugh Clase A: relación normalizada internacional (INR) ≤ 1.7 x Límite superior de lo normal (ULN)
• Child-Pugh Clase B: relación internacional normalizada (INR) ≤ 2.3 x Límite superior de lo normal (ULN)
• Child-Pugh Clase A: Tiempo de tromboplastina parcial activado (APTT) ≤ 1.2 x Límite superior de lo normal (ULN)
• Child-Pugh Clase B: Tiempo de tromboplastina parcial activado (APTT) ≤ 1.2 x Límite superior de lo normal (ULN)
• Child-Pugh Clase A: bilirrubina total ≤ 3.0 mg/dl (para sujetos con enfermedad de Gilbert ≤ 3 x Uln)
• Child-Pugh Clase B: bilirrubina total ≤ 3.0 mg/dl (para sujetos con enfermedad de Gilbert ≤ 3 x Uln)
• Child-Pugh Clase A: albúmina ≥ 2.5 (g/dl)
• Child-Pugh Clase B: albúmina ≥ 2.5 (g/dl)
• Child-Pugh Clase A: aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa oxaloacética glutámica sérica [SGOT]) ≤ 5 x Uln institucional (especifique modificaciones para metástasis hepáticas, según corresponda)
• Child-Pugh Clase B: AST (SGOT) ≤ 5 X Uln institucional (especifique modificaciones para metástasis hepáticas, según corresponda)
• Child-Pugh Clase A: Alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa piruvica glutámica sérica [SGPT]) ≤ 5 X Uln institucional (especifique modificaciones para metástasis hepáticas, según corresponda)
• Child-Pugh Clase B: ALT (SGPT) ≤ 5 X Uln institucional (especifique modificaciones para metástasis hepáticas, según corresponda)
• Child-Pugh Clase A: fosfatasa alcalina (ALP) ≤ 5.0 x Uln institucional
• Child-Pugh Clase B: ALP ≤ 5.0 x Uln institucional
• Child-Pugh Clase A: Liquidación de creatinina> 40 ml/ minuto si la creatinina sérica se eleva por encima de 1.5 x Uln
• Child-Pugh Clase B: Liquidación de creatinina> 40 ml/ minuto si la creatinina sérica se eleva por encima de 1.5 x Uln
• Child-Pugh Clase A: relación de proteína a creatinina de orina (UPCR) ≤ 1.5 mg/mg (≤ 169.8 mg/mmol) Creatinina de creatinina
• Child-Pugh Clase B: relación proteína a creatinina de orina (UPCR) ≤ 1.5 mg/mg (≤ 169.8 mg/mmol) creatinina
• Los pacientes con potencial de soporte infantil (POCBP) y cualquiera de sus socios con capacidad reproductiva productora de esperma deben acordar utilizar un método de anticoncepción altamente efectivo a lo largo del estudio y durante 186 días después de la última dosis de tratamiento. También se requiere un método anticonceptivo adicional, como un método de barrera (por ejemplo, condón)
• Los pacientes con capacidad reproductiva productora de esperma (PWSPRC) tratados o inscritos en este protocolo deben aceptar utilizar la anticoncepción adecuada (método hormonal o de barrera de control de la natalidad; abstinencia) con socios del potencial de maternidad desde el momento del consentimiento informado, para la duración de la participación del estudio y durante 96 días después de la finalización de la terapia de la terapia
• POCBP debe aceptar utilizar un método de anticoncepción altamente efectivo a lo largo del estudio y durante 186 días después de la última dosis de tratamiento. También se requiere un método anticonceptivo adicional, como un método de barrera (por ejemplo, condón)
• Los pacientes deben tener la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito y cumplir con los requisitos del estudio
• Los pacientes deben tener la capacidad de tragar, retener y absorber medicamentos orales o ingerir una suspensión por vía oral o por un tubo nasogástrico (NG) o gastrostomía (PEG)

Criterios de exclusión:

• Pacientes con tratamiento previo con zanzalintinib
• Pacientes que han recibido cualquier tipo de inhibidor de la quinasa de molécula pequeña (incluido un inhibidor de la quinasa de investigación) dentro de los 14 días previos al tratamiento del día 1
• Pacientes que han recibido ≥ 3 terapias anteriores en el entorno avanzado
• Pacientes con uso previo de taza de taza
• Los pacientes que han tenido quimioterapia, citotóxico, biológico, radiación u otra terapia sistémica anticancerígena (incluida la investigación) dentro de las 4 semanas previas al tratamiento del día 1
• Los pacientes que han recibido radioterapia paliativa para la metástasis ósea dentro de los 14 días o cualquier otra radioterapia dentro de los 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio
• Pacientes que se han sometido a tratamiento sistémico con radionucleidos dentro de las 6 semanas (42 días) antes de la primera dosis del tratamiento del estudio
• Patients who have received any local anticancer therapy including surgery, percutaneous ethanol injection (PEI), radiofrequency ablation (RFA), microwave ablation (MWA), transarterial chemoembolization (TACE), or trans arterial radioembolization (TARE) within 28 days prior to first dose of study treatment

• Patients with any unresolved toxicity National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE 5.0) grade > 1 at baseline, including immune-related adverse events (irAEs), related to any prior treatments, unless AE(s) are clinically nonsignificant and/or stable on supportive therapy (eg, physiological replacement of corticosteroid, from a previous anticancer therapy, with the Siguiendo las excepciones:

  • Alopecia, vitiligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión
  • Los pacientes con neuropatía de grado ≥ 2 serán evaluados caso por caso después de la consulta con el médico tratante
  • Los pacientes con toxicidad irreversible no se espera razonablemente que sean exacerbados por el tratamiento con zanzalintinib solo después de la consulta con el investigador principal

• Pacientes con una malignidad previa o concurrente conocida que está progresando o requiere tratamiento activo dentro de los 2 años de la primera dosis del tratamiento del estudio

  • Nota: Se pueden hacer las siguientes excepciones:

    • Para pacientes con tumores malignos como el carcinoma de células basales de la piel o el carcinoma de células escamosas de la piel que se ha sometido a terapia potencialmente curativa o cáncer cervical in situ; o cánceres de piel superficiales, tumores localizados de bajo grado considerados curados y no tratados con terapia sistémica, y cáncer de próstata diagnosticado por cierto si se evalúan como etapa ≤ T2N0M0 y puntaje de Gleason ≤ 6
    • Para pacientes con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia o tratamiento natural no tiene el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación

• Pacientes con metástasis cerebrales conocidas o enfermedad epidural craneal a menos que se traten adecuadamente con radioterapia y/o cirugía (incluida la radiocirugía) y estable durante al menos 28 días antes de la primera dosis de tratamiento de estudio

  • Nota: Los pacientes con un hallazgo incidental de una lesión cerebral aislada <1 cm de diámetro pueden ser elegibles después de la aprobación principal del investigador si la lesión es radiográficamente estable durante 28 días antes de la primera dosis y no requiere tratamiento por juicio de investigador
  • Nota: Los pacientes elegibles deben ser neurológicamente asintomáticos y sin tratamiento con corticosteroides en el momento de la primera dosis de tratamiento de estudio
  • Nota: Se permiten la base de las lesiones del cráneo sin evidencia definitiva de afectación del parénquima dural o cerebral
• Pacientes que tienen antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a zanzalintinib

• Pacientes que están en terapia de anticoagulación concomitante con anticoagulantes orales (por ejemplo, warfarina o inhibidores directos de trombina) e inhibidores de plaquetas (por ejemplo, clopidogrel)

  • Los anticoagulantes permitidos son los siguientes:

    • Uso profiláctico de aspirina baja en dosis para cardioprotección (por guías aplicables locales) y heparinas de bajo peso molecular de baja dosis (LMWH)
    • Dosis terapéuticas de LMWH o anticoagulación con inhibidores directos del factor XA rivaroxabán, edoxabán o apixabán en pacientes sin metástasis cerebrales conocidas que están en una dosis estable del anticoagulante durante al menos 1 semana antes de la primera dosis del tratamiento de estudio sin complicaciones hemorrágicas clínicamente significativas de la anticoagulación de la anticoagulación.
  • Nota: Los pacientes deben haber descontinuado anticoagulantes orales dentro de los 3 días o 5 vidas medias antes de la primera dosis del tratamiento del estudio, lo que sea más largo.

• Pacientes que están tomando cualquier medicamento complementario (por ejemplo, suplementos herbales o medicamentos tradicionales chinos) para tratar la enfermedad en estudio dentro de las 2 semanas anteriores al ciclo 1 día 1

  • Nota: Se permite tomar medicamentos complementarios para tratar los síntomas del cáncer

• El paciente tiene una enfermedad intercurrente o reciente no controlada, significativa, incluidas, entre otros, las siguientes condiciones:

  • Deterioro de trastornos cardiovasculares:

    • Insuficiencia cardíaca congestiva (CHF) La Asociación de Corazón de Nueva York Clase 3 o 4, Angina de Clase 2 o Superior Inestable Pectoris, Angina de nuevo inicio, arritmias cardíacas graves (por ejemplo, aleteo ventricular, fibrilación ventricular, Torsades de Pointes)
    • Fracción de eyección <50% en el ecocardiograma de detección (ECHO) o escaneo de adquisición multigatado (MUGA)
    • Hipertensión no controlada definida como presión arterial sostenida (PA)> 150 mm Hg sistólica de> 90 mm Hg diastólico a pesar del tratamiento antihipertensivo óptimo
    • Accidente cerebrovascular (incluido el ataque isquémico transitorio [TIA]), el infarto de miocardio u otros eventos isquémicos clínicamente significativos dentro de los 6 meses previos a la primera dosis del tratamiento del estudio

    • Embolismo pulmonar (PE) o trombosis venosa profunda (TVP) o eventos tromboembólicos venosos o no vegetales clínicamente significativos previos o no VA/TIA dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis de tratamiento de estudio

      • Nota: Los pacientes con un diagnóstico de TVP en 6 meses están permitidos si son asintomáticos y estables en la detección y están en una dosis estable del anticoagulante durante al menos 1 semana antes de la primera dosis de tratamiento de estudio sin complicaciones hemorrágicas clínicamente significativas del régimen de anticoagulación
      • Nota: Los pacientes que no requieren terapia de anticoagulación previa pueden ser elegibles, pero deben ser discutidos y aprobados por el investigador principal
    • Antecedentes previos de miocarditis

  • Trastornos gastrointestinales (GI), incluidos los asociados con un alto riesgo de perforación o formación de fístula:

    • Tumores que invaden el tracto GI de las vísceras externas
    • Enfermedad de úlcera péptica activa, enfermedad inflamatoria intestinal, diverticulitis, colecistitis, colangitis sintomática o apendicitis, o pancreatitis aguda
    • La fístula abdominal, la perforación gastrointestinal, la obstrucción intestinal o el absceso intraabdominal deben confirmarse antes de la primera dosis de tratamiento de estudio
    • Nota: La curación completa de un absceso intraabdominal debe confirmarse antes de la primera dosis de tratamiento de estudio
    • Varices gástricas o esofágicas conocidas
    • Obstrucción aguda de la intestino, la salida gástrica o el conducto pancreático o biliar dentro de los 6 meses a menos que se maneje definitivamente la causa de la obstrucción y el paciente sea asintomático
• Los pacientes con hematuria clínicamente significativa, hematemesis o hemoptisis de> 0,5 cucharaditas (2.5 ml) de sangre roja u otro historial de hemorragia significativa (por ejemplo, hemorragia pulmonar) dentro de los 84 días previos al registro
• Pacientes con lesión pulmonar cavitante sintomática o enfermedad endobronquial (lesiones asintomáticas o radiadas) permitidas)

• Los pacientes con lesiones que invaden los principales vasos sanguíneos que incluyen, entre otros, la vena cava inferior, la arteria pulmonar o la aorta

  • Nota: Los pacientes con extensión tumoral intravascular (por ejemplo, trombo tumoral en la vena renal o la vena cava inferior) pueden ser elegibles después de la aprobación del investigador principal (PI). Los pacientes con lesiones que invaden la vasculatura del portal hepático son elegibles

• Los pacientes con otros trastornos clínicamente significativos que impedirían una participación segura del estudio, incluyendo, entre otros::

  • Infección activa que requiere tratamiento sistémico

    • Nota: Este criterio se aplica solo en la inscripción; Si un paciente desarrolla una infección durante el tratamiento del estudio, puede continuar recibiendo tratamiento de estudio
    • Nota: se permite el tratamiento antibiótico profiláctico

  • Infección conocida con virus agudo de hepatitis B (VHB)

    • Nota: Los sujetos con infección activa del virus de la hepatitis B (VHB) (definido por el antígeno superficial del virus de la hepatitis B [HBSAG] positivo) deben estar en la terapia antiviral estándar de atención y tener ácido desoxirribonucleico (ADN) <500 IU/ml. Tenga en cuenta que este laboratorio no es un requisito de elegibilidad, sin embargo, si se ha completado previamente como parte de la atención médica del paciente, debe documentarse para la elegibilidad

  • Los pacientes con infección activa del virus de la hepatitis C no controlada son elegibles siempre que la función hepática cumpla con los criterios de elegibilidad y reciben el manejo de la enfermedad por práctica institucional local

    • Nota: El tratamiento antiviral para el virus de la hepatitis C (VHC) está permitido con la aprobación de PI

  • Virus de inmunodeficiencia humana conocida (VIH), o una enfermedad relacionada con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA)

    • Nota: Excepto para los pacientes que cumplen con todos los siguientes criterios:

      • En terapia antirretroviral estable
      • Recuento de células T CD4+ ≥ 200/UL
      • Una carga viral indetectable
    • Nota: Para ser elegibles, los participantes que toman inhibidores del citocromo P450 (CYP) (p. Ej., Zidovudina, ritonavir, cobicistat, didanosina) o inductores de CYP3 (Efavirenz) deben cambiar a un régimen diferente, no incluyendo estos medicamentos 7 días antes del inicio del tratamiento del estudio. Las terapias antirretrovirales (ART) deben haberse recibido durante al menos 28 días antes de la primera dosis
    • Nota: El recuento de células T CD4+, y la carga viral es monitoreada por estándar de atención por el proveedor local de atención médica

  • Fractura grave de herida/úlcera/hueso que no

    • Nota: Se permiten heridas o úlceras que no ceeran si se deben a lesiones cutáneas asociadas a tumores
  • Síndrome de malabsorción
  • Hipotiroidismo sintomático y sin compensación farmacológicamente no compensada
  • Deterioro hepático severo (niño-Pugh C)
  • Requisito de hemodiálisis o diálisis peritoneal
  • Historia de órgano sólido o trasplante de células madre alogénicas

• Pacientes con cirugía reciente dentro de los siguientes parámetros:

  • Cirugía mayor (por ejemplo, cirugía gastrointestinosa o eliminación/biopsia de metástasis cerebral) dentro de las 8 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio
  • Cirugías laparoscópicas anteriores (es decir, nefrectomía) dentro de los 28 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio. Cirugía menor (por ejemplo, escisión simple, extracción de dientes) dentro de los 5 días posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
  • La curación completa de la herida de cirugía mayor y de cirugía menor (por ejemplo, escisión simple, extracción de dientes) debe haber ocurrido al menos antes de la primera dosis de tratamiento de estudio
  • Los pacientes con complicaciones continuas clínicamente relevantes de la cirugía anterior no son elegibles

  • Cirugía menor (por ejemplo, escisión simple, extracción de dientes) dentro de los 5 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio

    • Nota: Si un paciente ha tenido una cirugía reciente fuera del intervalo proscrito, la curación completa de la herida de dicha cirugía debe haber ocurrido antes de la primera dosis de tratamiento de estudio
    • Nota: Las biopsias de tumores frescos deben realizarse al menos 5 días antes del registro. Los pacientes con complicaciones continuas clínicamente relevantes de procedimientos quirúrgicos anteriores, incluidas las biopsias, no son elegibles

• Pacientes con intervalo QT corregido calculado por la fórmula de Fridericia (QTCF)> 480 ms dentro de los 14 días por electrocardiograma (ECG) antes de la primera dosis del tratamiento del estudio

  • Nota: Se realizarán evaluaciones de ECG triplicadas y se utilizará el promedio de estos 3 resultados consecutivos para QTCF para determinar la elegibilidad

• Pacientes embarazadas (prueba de suero o orina positiva dentro de las 72 horas anteriores a la inscripción) o la enfermería. Las personas embarazadas están excluidas de este estudio porque zanzalintinib es un inhibidor de tirosina quinasa (TKI) de próxima generación con potencial de efectos teratogénicos o abortifacientes. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de EA en los bebés de enfermería secundarios al tratamiento del padre de enfermería con zanzalintinib, la lactancia materna debe suspenderse si el padre de enfermería es tratado con zanzalintinib

  • Se considera que los POCBP son de potencial de parto a menos que se cumpla uno de los siguientes criterios: esterilización permanente (histerectomía, salpingectomía bilateral o ooforectomía bilateral) o estado postmenopáusico documentado (definido como 12 meses de amenorrea en una mujer> 45 años de edad en el ausencia de otras causas biológicas o fisiológicas. Además, POCBP <55 años de edad debe tener una hormona folículo sérica estimulante [FSH] Nivel> 40 MIU/ml para confirmar la menopausia)
  • Nota: La documentación puede incluir revisión de registros médicos, examen médico o entrevista de historial médico por personal del sitio de estudio
  • Nota: Si una prueba de embarazo de orina es positiva o no se puede confirmar negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero
• Los pacientes con enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio o darían su consentimiento informado, según la opinión del investigador tratante
• Pacientes con otras afecciones que, en opinión del investigador, comprometerían la seguridad del paciente o la capacidad del paciente para completar el estudio

• Pacientes con encefalopatía hepática documentada (HE) dentro de las 6 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio

  • Los pacientes con ascitis clínicamente significativa (es decir, ascitis que requieren paracentesis o escalada en diuréticos) dentro de las 2 semanas previas al registro, ciclo 1 día 1 (C1D1)