Zanzalintinib na segunda linha e além para o tratamento de câncer de fígado avançado

Critérios de inclusão:

• Pacientes com carcinoma hepatocelular diagnosticado confirmado (CHC) que não são alterados para tratamentos curativos
• Os pacientes devem ter uma progressão radiográfica objetiva documentada durante ou após o tratamento com qualquer terapia de primeira ou segunda linha, ou intolerância a qualquer terapia de primeira ou segunda linha, que inclui combinação baseada em imunoterapia, ou tratamento não baseado em imunoterapia, exceto o cabozantinibe
• Os pacientes devem ter uma pontuação de classe A ou pugna infantil da classe B (B7 ou B8) para mortalidade por cirrose. Child-Pugh Classe B, B9 é excluído
• Os pacientes devem ter doença mensurável de acordo com os critérios de avaliação de resposta na versão de tumores sólidos (RECIST) (V) 1.1
• Os pacientes podem ter tido até duas linhas anteriores (sem incluir o Cabozantinib) no cenário metastático avançado. Radiação paliativa ou terapias locorregionais não são consideradas uma linha de terapia
• Os pacientes devem ter idade ≥ 18 anos
• Os pacientes devem exibir o status de Grupo de Oncologia Cooperativa Oriental (ECOG) de 0-1 (Karnofsky ≥ 60%)
• Classe A-Pugh Child-Pugh: Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1.500/MCL sem suporte fatorial estimulador de colônias de granulócitos Dentro de 2 semanas após a coleta de amostras de laboratório de triagem
• Classe B-Pugh Child: Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1.200/MCL sem suporte fatorial estimulador de colônias de granulócitos dentro de 2 semanas após a coleta de amostras de laboratório de triagem
• Classe A-Pugh Child-Pugh: Hemoglobina (HGB) ≥ 9 g/dL sem transfusão dentro de 2 semanas após a coleta de amostras de laboratório de triagem
• Classe B-Pugh Child: Hemoglobina (HGB) ≥ 8,5 g/dL sem transfusão dentro de 2 semanas após a coleta de amostras laboratoriais de triagem
• Classe Afidicular A: Platelets (PLT) ≥ 75.000/MCL sem transfusão dentro de 2 semanas após a coleta de amostras de laboratório de triagem
• Classe B-Pugh Child: Plaletes (PLT) ≥ 60.000/MCL sem transfusão dentro de 2 semanas após a coleta de amostras de laboratório de triagem
• Classe Aid Criança A: Razão Normalizada Internacional (INR) ≤ 1,7 x Limite superior do normal (ULN)
• CLASSE BRIANDO BRIANDO B: RATIO Normalizado internacional (INR) ≤ 2,3 x Limite superior do normal (ULN)
• Classe A-Pugh Child-Pugh: Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (APTT) ≤ 1,2 x Limite superior do normal (ULN)
• Classe B-Pugh Child: Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (APTT) ≤ 1,2 x Limite superior do normal (ULN)
• Classe Aid Child-Pugh: Bilirrubina Total ≤ 3,0 mg/dL (para indivíduos com doença de Gilbert ≤ 3 x ULN)
• Classe Bid Child-Pugh: Bilirrubina Total ≤ 3,0 mg/dL (para indivíduos com doença de Gilbert ≤ 3 x ULN)
• Child-Pugh Classe A: albumina ≥ 2,5 (g/dl)
• Child-Pugh Classe B: albumina ≥ 2,5 (g/dl)
• Classe A-Pugh Child-Pugh: Aspartato Aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT]) ≤ 5 X ULN institucional (especificar modificações para metástases hepáticas, conforme aplicável)
• Child-Pugh Classe B: AST (SGOT) ≤ 5 x ULN institucional (especifique modificações para metástases hepáticas, conforme aplicável)
• Classe A-Pugh Child-Pugh: Alanina Aminotransferase (ALT) (transaminase piruvica glutâmica sérica [SGPT]) ≤ 5 x ULN institucional (especificar modificações para metástases hepáticas, conforme aplicável)
• Classe B-Pugh Child-Pugh: ALT (SGPT) ≤ 5 x ULN institucional (especifique modificações para metástases hepáticas, conforme aplicável)
• Classe A-Pugh Child-Pugh: Fosfatase Alcalina (ALP) ≤ 5,0 x ULN institucional ULN
• Classe Bid Child-Pugh: ALP ≤ 5,0 x ULN institucional
• Classe A-Pugh Child-Pugh: Apuração da creatinina> 40 ml/ minuto Se a creatinina sérica estiver elevada acima de 1,5 x uln
• Classe B-Pugh Child: Apuração da creatinina> 40 ml/ minuto se a creatinina sérica estiver elevada acima de 1,5 x uln
• Classe Aid Child-Pugh A: Proteína para Criatinina da Urina (UPCR) ≤ 1,5 mg/mg (≤ 169,8 mg/mmol) Creatinina
• Classe B-Pugh infantil: proporção de proteína-criatinina na urina (UPCR) ≤ 1,5 mg/mg (≤ 169,8 mg/mmol) creatinina
• Pacientes com potencial de porte de crianças (POCBP) e qualquer um de seus parceiros com capacidade reprodutiva produtora de espermatozóides devem concordar em usar um método de contracepção altamente eficaz ao longo do estudo e por 186 dias após a última dose de tratamento. Método contraceptivo adicional, como um método de barreira (por exemplo, preservativo) também é necessário
• Pacientes com capacidade reprodutiva produtora de espermatozóides (PWSPRC) tratados ou inscritos neste protocolo devem concordar em usar a contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) com parceiros de teto potencial a partir do tempo do consentimento informado, para a duração da participação no estudo e por 96 dias após a conclusão da serva
• O POCBP deve concordar em usar um método de contracepção altamente eficaz ao longo do estudo e por 186 dias após a última dose de tratamento. Método contraceptivo adicional, como um método de barreira (por exemplo, preservativo) também é necessário
• Os pacientes devem ter a capacidade de entender e a vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito e atender aos requisitos do estudo
• Os pacientes devem ter a capacidade de engolir, reter e absorver medicamentos orais ou ingerir uma suspensão oralmente ou por um tubo nasogástrico (NG) ou gastrostomia (PEG)

Critérios de exclusão:

• Pacientes com tratamento prévio com Zanzalintinib
• Pacientes que receberam qualquer tipo de inibidor de quinase de molécula pequena (incluindo um inibidor de quinase investigacional) dentro de 14 dias antes do tratamento do Dia 1 do Dia 1
• Pacientes que receberam ≥ 3 terapias anteriores no ambiente avançado
• Pacientes com uso anterior de Cabozantinib
• Pacientes que tiveram quimioterapia, citotóxico, biológico, radiação ou outro anticâncer sistêmico (incluindo investigação) dentro de 4 semanas antes do tratamento do Dia 1 do Dia 1
• Pacientes que receberam terapia de radiação paliativa para metástase óssea dentro de 14 dias ou qualquer outra radioterapia dentro de 4 semanas antes da primeira dose de tratamento de estudo
• Pacientes que foram submetidos a tratamento sistêmico com radionuclídeos dentro de 6 semanas (42 dias) antes da primeira dose de tratamento de estudo
• Pacientes que receberam qualquer terapia anticâncer local, incluindo cirurgia, injeção percutânea de etanol (PEI), ablação por radiofrequência (RFA), ablação por microondas (MWA), quimioembol transarterial (TACE) ou radioembolização trans arterial (TARE) dentro de 28 dias antes do primeiro dose do tratamento do estudo

• Patients with any unresolved toxicity National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE 5.0) grade > 1 at baseline, including immune-related adverse events (irAEs), related to any prior treatments, unless AE(s) are clinically nonsignificant and/or stable on supportive therapy (eg, physiological replacement of corticosteroid, from a previous anticancer therapy, with the seguindo exceções:

  • Alopecia, vitiligo e valores laboratoriais definidos nos critérios de inclusão
  • Pacientes com a neuropatia de grau ≥ 2 serão avaliados caso a caso após a consulta com o médico tratador
  • Pacientes com toxicidade irreversível não razoavelmente espera -se exacerbada pelo tratamento com zanzalintinib pode ser incluído somente após a consulta com o investigador principal

• Pacientes com uma malignidade prévia ou simultânea conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo dentro de 2 anos após a primeira dose de tratamento do estudo

  • Nota: as seguintes exceções podem ser feitas:

    • Para pacientes com neoplasias como o carcinoma basocelular da pele ou carcinoma de células escamosas da pele que sofreu terapia potencialmente curativa ou câncer cervical in situ; ou câncer de pele superficial, tumores localizados de baixo grau considerados curados e não tratados com terapia sistêmica e, incidentalmente, diagnosticou o câncer de próstata se avaliado como estágio ≤ T2N0M0 e Gleason Score ≤ 6
    • Para pacientes com malignidade anterior ou simultânea, cuja história ou tratamento natural não tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime de investigação

• Pacientes com metástases cerebrais conhecidas ou doença peridural craniana, a menos que seja tratado adequadamente com radioterapia e/ou cirurgia (incluindo radiocirurgia) e estável por pelo menos 28 dias antes da primeira dose de tratamento de estudo

  • Nota: Pacientes com um achado incidental de uma lesão cerebral isolada <1 cm de diâmetro podem ser elegíveis após a aprovação do investigador principal se a lesão for radiograficamente estável por 28 dias antes da primeira dose e não requer tratamento por julgamento do investigador
  • Nota: Os pacientes elegíveis devem ser neurologicamente assintomáticos e sem tratamento com corticosteróides no momento da primeira dose de tratamento de estudo
  • NOTA: Base de lesões do crânio sem evidência definitiva de envolvimento dural ou parenquimato é permitido
• Pacientes que têm histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica similares ao Zanzalintinib

• Pacientes que estão em terapia de anticoagulação concomitante com anticoagulantes orais (por exemplo, inibidores de varfarina ou trombina direta) e inibidores de plaquetas (por exemplo, clopidogrel)

  • Os anticoagulantes permitidos são os seguintes:

    • Uso profilático de aspirina em baixa dose para proteção cardio-proteção (por diretrizes aplicáveis ​​locais) e heparinas de baixo peso de baixa dose (LMWH)
    • Doses terapêuticas de LMWH ou anticoagulação com inibidores de fator direto XA Rivaroxaban, edoxaban ou apixaban em pacientes sem metástases cerebrais conhecidas que estão em uma dose estável da anticoagulante por pelo menos 1 semana antes da primeira dose de tratamento de estudo sem complicações clinicamente significativas da anticobulatória anticogragada
  • NOTA: Os pacientes devem ter interrompido os anticoagulantes orais dentro de 3 dias ou 5 meias-vidas anteriores à primeira dose do tratamento do estudo, o que for mais longo

• Pacientes que estão tomando algum medicamento complementar (por exemplo, suplementos de ervas ou medicamentos tradicionais chineses) para tratar a doença em estudo dentro de 2 semanas antes do ciclo 1 dia 1

  • Nota: Tomar medicamentos complementares para tratar os sintomas do câncer é permitido

• O paciente tem uma doença não controlada, intercorrente significativa ou recente, incluindo, entre outros, as seguintes condições:

  • Deteriorar os distúrbios cardiovasculares:

    • Insuficiência cardíaca congestiva (CHF) New York Heart Association Classe 3 ou 4, Classe 2 ou superior Angina instável Pectoris, angina de início recente, arritmias cardíacas graves (por exemplo, flutter ventricular, fibrilação ventricular, torsades de pontes)
    • Fração de ejeção <50% na triagem ecocardiograma (eco) ou varredura de aquisição multigada (MUGA)
    • Hipertensão não controlada definida como pressão arterial sustentada (PA)> 150 mm Hg sistólico de> 90 mm Hg diastólico, apesar do tratamento ideal anti -hipertensivo
    • AVC (incluindo ataque isquêmico transitório [TIA]), infarto do miocárdio ou outros eventos isquêmicos clinicamente significativos dentro de 6 meses antes da primeira dose de tratamento de estudo

    • Embolia pulmonar (PE) ou trombose venosa profunda (TVP) ou clinicamente significativo significativo venoso ou não CVA/TIA Eventos tromboembólicos arteriais dentro de 3 meses antes da primeira dose de tratamento de estudo

      • Nota: Pacientes com diagnóstico de TVP em 6 meses são permitidos se assintomáticos e estáveis ​​na triagem e estão em uma dose estável do anticoagulante por pelo menos 1 semana antes da primeira dose de tratamento de estudo sem complicações hemorrágicas clinicamente significativas do regime de anticoagulação
      • Nota: Os pacientes que não precisam de terapia anticoagulação prévia podem ser elegíveis, mas devem ser discutidos e aprovados pelo investigador principal
    • História prévia da miocardite

  • Distúrbios gastrointestinais (GI), incluindo aqueles associados a um alto risco de perfuração ou formação de fístulas:

    • Tumores invadindo o trato GI de vísceras externas
    • Doença da úlcera péptica ativa, doença inflamatória intestinal, diverticulite, colecistite, colangite sintomática ou apendicite ou pancreatite aguda
    • Fístula abdominal, perfuração gastrointestinal, obstrução intestinal ou abscesso intra-abdominal devem ser confirmados antes da primeira dose de tratamento de estudo
    • Nota: A cicatrização completa de um abscesso intra-abdominal deve ser confirmado antes da primeira dose de tratamento de estudo
    • Varizes gástricas ou esôfagoes conhecidas
    • Obstrução aguda do intestino, saída gástrica ou ducto pancreático ou biliar dentro de 6 meses, a menos que a causa da obstrução seja definitivamente gerenciada e o paciente seja assintomático
• Pacientes com hematúria clinicamente significativa, hematemesia ou hemoptise de> 0,5 colher de chá (2,5 ml) de sangue vermelho, ou outra história de sangramento significativo (por exemplo, hemorragia pulmonar) dentro de 84 dias antes do registro do registro
• Pacientes com lesões pulmonares de cavitação sintomáticas ou doenças endobrnchiais (lesões assintomáticas ou irradiadas permitidas)

• Pacientes com lesões invadindo vasos sanguíneos principais, incluindo, entre outros, veia cava inferior, artéria pulmonar ou aorta

  • Nota: Pacientes com extensão intravascular do tumor (por exemplo, trombo tumoral na veia renal ou veia cava inferior) podem ser elegíveis após a aprovação do investigador principal (PI). Pacientes com lesões que invadiam a vasculatura portal hepática são elegíveis

• Pacientes com outros distúrbios clinicamente significativos que impediriam a participação segura do estudo, incluindo, entre outros,:

  • Infecção ativa que requer tratamento sistêmico

    • Nota: Este critério se aplica apenas à inscrição; Se um paciente desenvolver uma infecção durante o tratamento de estudo, ele poderá continuar recebendo tratamento de estudo
    • Nota: O tratamento antibiótico profilático é permitido

  • Infecção conhecida pelo vírus agudo da hepatite B (HBV)

    • NOTA: Os indivíduos com infecção ativa no vírus da hepatite B (HBV) (definidos pelo antígeno da superfície do vírus da hepatite B [HbsAg] positivo) devem estar no padrão de terapia antiviral de atendimento e ter HBV desoxirribonucleico ácido (DNA) <500 IU/ML. Observe que este laboratório não é um requisito de elegibilidade; no entanto, se tiver sido concluído anteriormente como parte dos cuidados de saúde do paciente, deve ser documentado para elegibilidade

  • Pacientes com infecção ativa e não controlada do vírus da hepatite C são elegíveis, desde que a função hepática atenda aos critérios de elegibilidade e estão recebendo o gerenciamento da doença por prática institucional local

    • Nota: O tratamento antiviral para o vírus da hepatite C (HCV) é permitido com a aprovação do PI

  • Vírus da imunodeficiência humana conhecida (HIV), ou doenças relacionadas à síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS)

    • Nota: Exceto para os pacientes que atendem a todos os seguintes critérios:

      • Em terapia anti-retroviral estável
      • Contagem de células T CD4+ ≥ 200/ul
      • Uma carga viral indetectável
    • Nota: Para serem elegíveis, os participantes que tomam inibidores do citocromo P450 (CYP) (por exemplo, zidovudina, ritonavir, cobicistat, didanosina) ou indutores do CYP3 (efavirenz) devem mudar para um regime diferente que não inclua esses medicamentos 7 dias antes da iniciação do tratamento do estudo. Terapias anti-retrovirais (ART) devem ter sido recebidas por pelo menos 28 dias antes da primeira dose
    • Nota: contagem de células T CD4+ e carga viral são monitoradas por padrão de atendimento pelo profissional de saúde local

  • Fratura grave não de cicatrização de ferida/úlcera/osso

    • Nota: Feridas ou úlceras não curativas são permitidas se forem devido a lesões de pele associadas ao tumor
  • Síndrome de má absorção
  • Hipotireoidismo sintomático farmacologicamente não compensado
  • Comprometimento hepático grave (Child-Pugh C)
  • Requisito para hemodiálise ou diálise peritoneal
  • História de órgão sólido ou transplante de células -tronco alogênicas

• Pacientes com cirurgia recente dentro dos seguintes parâmetros:

  • Cirurgia importante (por exemplo, cirurgia gastrointestinal ou remoção/biópsia de metástases cerebrais) dentro de 8 semanas antes da primeira dose de tratamento de estudo
  • Cirurgias laparoscópicas anteriores (ou seja, nefrectomia) dentro de 28 dias antes da primeira dose de tratamento de estudo. Cirurgia menor (por exemplo, excisão simples, extração dentária) dentro de 5 dias antes da primeira dose de tratamento de estudo
  • A cicatrização completa de feridas da cirurgia importante e da cirurgia menor (por exemplo, excisão simples, extração dentária) deve ter ocorrido pelo menos antes da primeira dose de tratamento de estudo
  • Pacientes com complicações contínuas clinicamente relevantes de cirurgia anterior não são elegíveis

  • Cirurgia menor (por exemplo, excisão simples, extração dentária) dentro de 5 dias antes da primeira dose de tratamento de estudo

    • Nota: Se um paciente fez uma cirurgia recente fora do intervalo proibido, a cicatrização completa da ferida da referida cirurgia deve ter ocorrido antes da primeira dose de tratamento de estudo
    • Nota: As biópsias de tumores frescas devem ser realizadas pelo menos 5 dias antes do registro. Pacientes com complicações contínuas clinicamente relevantes de procedimentos cirúrgicos anteriores, incluindo biópsias, não são elegíveis

• Pacientes com intervalo QT corrigido calculado pela fórmula de Fridericia (QTCF)> 480 ms dentro de 14 dias por eletrocardiograma (ECG) antes da primeira dose de tratamento de estudo

  • Nota: As avaliações de ECG em triplicado serão realizadas e a média desses três resultados consecutivos para o QTCF será usada para determinar a elegibilidade

• Pacientes grávidas (soro positivo ou teste de urina dentro de 72 horas antes da inscrição) ou enfermagem. As pessoas grávidas são excluídas deste estudo porque o zanzalintinibe é um inibidor da tirosina quinase de próxima geração (TKI) com potencial para efeitos teratogênicos ou abortifacentes. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, para os Aes em bebês de enfermagem secundários para o tratamento dos pais de enfermagem com Zanzalintinib, a amamentação deve ser descontinuada se o pai de enfermagem for tratado com zanzalintinib

  • O POCBP é considerado de potencial de gravidez, a menos que um dos seguintes critérios seja atendido: esterilização permanente (histerectomia, salpingectomia bilateral ou ooforectomia bilateral) ou pós-menopusal documentado (definido como a ausência de outras pessoas ou a biológica ou a falta de biológica ou a falta de biológica ou a fã de biológica ou mais. Além disso, o POCBP <55 anos de idade deve ter um hormônio do folículo sérico estimulante [FSH]> 40 mIU/ml para confirmar a menopausa)
  • Nota: A documentação pode incluir a revisão de registros médicos, exame médico ou entrevista de história médica por equipe do local do estudo
  • Nota: Se um teste de gravidez na urina for positivo ou não puder ser confirmado negativo, será necessário um teste de gravidez sérico
• Pacientes com doenças psiquiátricas/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo ou forneceriam consentimento informado, de acordo com a opinião do investigador de tratamento
• Pacientes com outras condições que, na opinião do investigador, comprometeriam a segurança do paciente ou a capacidade do paciente de concluir o estudo

• Pacientes com encefalopatia hepática documentada (HE) dentro de 6 semanas antes da primeira dose de tratamento de estudo

  • Pacientes com ascites clinicamente significativos (isto é, ascites que requerem paracentese ou escalada em diuréticos) dentro de 2 semanas antes do registro, ciclo 1 dia 1 (C1D1)