Zanzalintinib in de tweede lijn en daarna voor de behandeling van geavanceerde leverkanker

Inclusiecriteria:

• Patiënten met bevestigd gediagnosticeerd hepatocellulair carcinoom (HCC) die niet wijzigbaar zijn voor curatieve behandelingen
• Patiënten moeten objectieve radiografische progressie hebben gedocumenteerd tijdens of na behandeling met een eerste of tweede lijntherapie, of intolerantie voor een eerste of tweede lijntherapie, waaronder op immunotherapie gebaseerde combinatie of niet-immunotherapie-gebaseerde behandeling, behalve cabozantinib
• Patiënten moeten een kind A of Child-Pugh Klasse B (B7 of B8) score hebben voor cirrose-mortaliteit. Child-Pugh Klasse B, B9 is uitgesloten
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben volgens de responsevaluatiecriteria in Solid Tumoren (RECIST) -versie (V) 1.1
• Patiënten hebben mogelijk tot twee eerdere lijnen -therapie (niet inclusief cabozantinib) in de geavanceerde metastatische setting gehad. Palliatieve straling of locoregionale therapieën worden niet beschouwd als een lijn van therapie
• Patiënten moeten ≥ 18 jaar zijn
• Patiënten moeten een/een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) status van 0-1 (Karnofsky ≥ 60%) vertonen
• Klasse A: Absolute neutrofielentelling (ANC) ≥ 1.500/mcl zonder granulocytkolonie-stimulerende factorondersteuning binnen 2 weken na het verzamelen van screening laboratoriummonsterverzameling zonder granulocytkolonie-stimulerende factor.
• Klasse Pugh Klasse B: absolute neutrofielentelling (ANC) ≥ 1.200/mcl zonder granulocytkolonie-stimulerende factorondersteuning binnen 2 weken na het verzamelen
• Child-Pugh Klasse A: Hemoglobine (HGB) ≥ 9 g/dl zonder transfusie binnen 2 weken na het verzamelen van laboratoriummonsters van screening
• Child-Pugh-klasse B: Hemoglobine (HGB) ≥ 8,5 g/dl zonder transfusie binnen 2 weken na het verzamelen van laboratoriummonsteropvangers
• Child-Pugh Klasse A: bloedplaatjes (PLT) ≥ 75.000/MCL zonder transfusie binnen 2 weken na het verzamelen van laboratoriummonsters van screening laboratorium
• Child-Pugh Klasse B: bloedplaatjes (PLT) ≥ 60.000/MCL zonder transfusie binnen 2 weken na het verzamelen van laboratoriummonsters van screening
• Child-Pugh Klasse A: International genormaliseerde verhouding (INR) ≤ 1,7 x bovengrens van normaal (ULN)
• Child-Pugh Klasse B: International genormaliseerde verhouding (INR) ≤ 2,3 x bovengrens van normaal (ULN)
• Klasse A: geactiveerde gedeeltelijke tromboplastinetijd (APTT) ≤ 1,2 x bovengrens van normaal (uln): geactiveerde gedeeltelijke tromboplastinetijd (APTT)
• Child-Pugh-klasse B: geactiveerde gedeeltelijke tromboplastinetijd (APTT) ≤ 1,2 x bovengrens van normaal (uln)
• Klasse A: totale bilirubine ≤ 3,0 mg/dl (voor proefpersonen met de ziekte van Gilbert ≤ 3 x uln)
• Child-Pugh-klasse B: Totaal bilirubine ≤ 3,0 mg/dl (voor proefpersonen met de ziekte van Gilbert ≤ 3 x uln)
• Child-Pugh Klasse A: Albumine ≥ 2.5 (G/DL)
• Child-Pugh Klasse B: Albumine ≥ 2.5 (G/DL)
• Child-Pugh Klasse A: Aspartaat Aminotransferase (AST) (serum glutamic oxaloacetisch transaminase [SGOT]) ≤ 5 x institutionele ULN (specificeer modificaties voor levermetastasen, indien van toepassing)
• Child-Pugh-klasse B: AST (SGOT) ≤ 5 x Institutionele ULN (specificeer wijzigingen voor levermetastasen, indien van toepassing)
• Klasse A: Alanine Aminotransferase (ALT) (Serum Glutamic Pyruvisch transaminase [SGPT]) ≤ 5 x Institutionele ULN (Serum Glutamic Pyruvic Transaminase [SGPT]) ≤ 5 x Institutionele ULN (specificeer wijzigingen voor levermetastasen, indien van toepassing)
• Child-Pugh-klasse B: Alt (SGPT) ≤ 5 x Institutionele ULN (specificeer wijzigingen voor levermetastasen, indien van toepassing)
• Klasse A: Alkalische fosfatase (ALP) ≤ 5,0 x Institutionele uln: alkalische fosfatase (ALP)
• Child-Pugh-klasse B: ALP ≤ 5,0 x Institutionele uln
• Klasse A: Creatinine Clearance> 40 ml/ minuut als serumcreatinine is verhoogd boven 1,5 x Uln
• KLASSE PUGH KLASSE B: Creatinine Clearance> 40 ml/ minuut Als serumcreatinine boven 1,5 x uln is verhoogd
• Klasse A: urine-eiwit-creatinine-verhouding (UPCR) ≤ 1,5 mg/mg (≤ 169,8 mg/mmol) Creatinine (≤ 169,8 mm)
• Klasse-pugh Klasse B: urine-eiwit-creatinine-verhouding (UPCR) ≤ 1,5 mg/mg (≤ 169,8 mg/mmol) creatinine
• Patiënten met een kinderdragende potentieel (POCBP) en elk van hun partners met sperma-producerende reproductieve capaciteit moeten overeenkomen om een ​​zeer effectieve methode van anticonceptie te gebruiken tijdens de loop van het onderzoek en gedurende 186 dagen na de laatste dosis behandeling. Aanvullende anticonceptiemethode, zoals een barrièremethode (bijvoorbeeld condoom) is ook vereist
• Patiënten met sperma-producerende reproductieve capaciteit (PWSPRC) behandeld of ingeschreven op dit protocol moeten ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièresmethode voor anticonceptie; onthouding) met partnerschappen van het kinderschaarpotentieel vanaf tijdstip van geïnformeerde toestemming, voor de duur van de studie-participatie en 96 dagen volgend op de therapie van de therapie
• POCBP moet ermee instemmen een zeer effectieve methode van anticonceptie te gebruiken tijdens de studie en gedurende 186 dagen na de laatste dosis behandeling. Aanvullende anticonceptiemethode, zoals een barrièremethode (bijvoorbeeld condoom) is ook vereist
• Patiënten moeten de mogelijkheid hebben om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen en aan de onderzoeksvereisten te voldoen
• Patiënten moeten de mogelijkheid hebben om orale medicijnen te slikken, te behouden en te absorberen of een suspensie in te nemen, oraal of door een nasogastrische (NG) of gastrostomie (PEG) buis

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten met eerdere behandeling met ZanzalInTinib
• Patiënten die elk type kleinmolecuul kinaseremmer (inclusief een onderzoekskinaseremmer) hebben ontvangen binnen 14 dagen voorafgaand aan de behandeling van de studiedag 1
• Patiënten die ≥ 3 eerdere therapieën hebben ontvangen in de geavanceerde setting
• Patiënten met eerdere cabozantinib gebruiken
• Patiënten die chemotherapie, cytotoxische, biologische, bestraling of andere systemische antikanker (inclusief onderzoek) therapie hebben gehad binnen 4 weken voorafgaand aan de behandeling van dag 1 behandeling
• Patiënten die binnen 14 dagen palliatieve radiotherapie hebben ontvangen voor botmetastase of enige andere radiotherapie binnen 4 weken vóór de eerste dosis studiebehandeling
• Patiënten die binnen 6 weken (42 dagen) systemische behandeling hebben ondergaan met radionucliden vóór de eerste dosis studiebehandeling
• Patiënten die een lokale antikankertherapie hebben ontvangen, waaronder chirurgie, percutane ethanolinjectie (PEI), radiofrequente ablatie (RFA), microgolfablatie (MWA), transarteriële chemo -embolisatie (TACE), of trans -arteriële radio -embolisatie (tarven) binnen 28 dagen voorafgaand

• Patiënten met een niet-opgeloste toxiciteit National Cancer Institute (NCI) gemeenschappelijke terminologiecriteria voor bijwerkingen (CTCAE 5.0) Grade> 1 bij aanvang bij aanvang, inclusief immuungerelateerde bijwerkingen (IRAE's), gerelateerd aan eerdere behandelingen, tenzij AE (s) klinisch niet-significant en/of stabiel zijn bij ondersteunende (EG, Physiology Therapy, van ANOPHEICE, van een eerdere anticanchero, met de volgende uitzonderingen:

  • Alopecia, Vitiligo en de laboratoriumwaarden gedefinieerd in de inclusiecriteria
  • Patiënten met graad ≥ 2 neuropathie worden per geval geëvalueerd na overleg met de behandelend arts
  • Patiënten met onomkeerbare toxiciteit die niet redelijkerwijs wordt verwacht dat ze worden verergerd door behandeling met zanzalintinib, mogen pas worden opgenomen na overleg met de hoofdonderzoeker

• Patiënten met een bekende voorafgaande of gelijktijdige maligniteit die vordert of een actieve behandeling vereist binnen 2 jaar na de eerste dosis studiebehandeling

  • Opmerking: de volgende uitzonderingen kunnen worden gemaakt:

    • Voor patiënten met maligniteiten zoals basaal celcarcinoom van de huid of plaveiselcelcarcinoom van de huid die potentieel curatieve therapie of in situ baarmoederhalskanker heeft ondergaan; of oppervlakkige huidkanker, gelokaliseerde laaggrade tumoren die worden uitgehard en niet behandeld met systemische therapie, en incidenteel gediagnosticeerde prostaatkanker indien beoordeeld als stadium ≤ T2N0M0 en Gleason-score ≤ 6
    • Voor patiënten met een eerdere of gelijktijdige maligniteit waarvan de natuurlijke geschiedenis of behandeling niet het potentieel kan hebben om de veiligheids- of werkzaamheidsbeoordeling van het onderzoeksregime te verstoren

• Patiënten met bekende hersenmetastasen of schedelepidurale ziekte tenzij adequaat behandeld met radiotherapie en/of chirurgie (inclusief radiochirurgie) en stabiel gedurende ten minste 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studiebehandeling

  • Opmerking: Patiënten met een incidentele bevinding van een geïsoleerde hersenlaesie <1 cm in diameter kunnen in aanmerking komen na goedkeuring van de hoofdonderzoeker als de laesie 28 dagen vóór de eerste dosis radiografisch stabiel is en geen behandeling vereist
  • Opmerking: in aanmerking komende patiënten moeten neurologisch asymptomatisch zijn en zonder behandeling met corticosteroïden ten tijde van de eerste dosis studiebehandeling
  • Opmerking: de basis van schedellaesies zonder definitief bewijs van durale of hersenparenchymale betrokkenheid is toegestaan
• Patiënten met een geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen van vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als zanzalintinib

• Patiënten met bijkomende anticoagulatietherapie met orale anticoagulantia (bijv. Warfarine- of directe trombine -remmers) en bloedplaatjesremmers (bijv. Clopidogrel)

  • Toegestane anticoagulantia zijn de volgende:

    • Profylactisch gebruik van lage dosis aspirine voor cardio-bescherming (per lokale toepasselijke richtlijnen) en lage dosis low molecuulgewicht heparines (LMWH)
    • Therapeutische doses van LMWH of anticoagulatie met directe factor XA -remmers Rivaroxaban, Edoxaban of Apixaban bij patiënten zonder bekende hersenmetastasen die een stabiele dosis van de anticoagulant hebben gedurende ten minste 1 week voor de eerste dosis studiebehandeling zonder klinische hemorrhagische complicaties zonder klinische complicaties.
  • OPMERKING: Patiënten moeten orale anticoagulantia hebben stopgezet binnen 3 dagen of 5 halfwaardetijden voorafgaand aan de eerste dosis studiebehandeling, afhankelijk

• Patiënten die complementaire medicijnen gebruiken (bijv. Kruidensupplementen of traditionele Chinese medicijnen) om de ziekte te behandelen die wordt bestudeerd binnen 2 weken voorafgaand aan cyclus 1 dag 1

  • Opmerking: het nemen van aanvullende medicijnen om de symptomen van de kanker te behandelen is toegestaan

• Patiënt heeft ongecontroleerde, significante interiverende of recente ziekte, inclusief, maar niet beperkt tot, de volgende voorwaarden:

  • Cardiovasculaire aandoeningen verslechteren:

    • Congestive Heart Failure (CHF) New York Heart Association Klasse 3 of 4, Klasse 2 of hogere onstabiele angina pectoris, nieuw-begin angina, ernstige hartritmestoornissen (bijv. Ventriculaire flutter, ventriculaire fibrillatie, torsades de pointes)
    • Ejectiefractie <50% op screening Echocardiogram (Echo) of Multigated Acquisition Scan (Muga)
    • Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als aanhoudende bloeddruk (BP)> 150 mm Hg systolisch voor> 90 mm Hg diastolisch ondanks een optimale antihypertensieve behandeling
    • Beroerte (inclusief voorbijgaande ischemische aanval [TIA]), myocardiale infarct of andere klinisch significante ischemische gebeurtenissen binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis studiebehandeling

    • Longembolie (PE) of diepe adertrombose (DVT) of voorafgaande klinisch significante veneuze of niet-CVA/TIA-arteriële trombo-embolische gebeurtenissen binnen 3 maanden eerder tot eerste dosis studiebehandeling

      • OPMERKING: Patiënten met een diagnose van DVT binnen 6 maanden zijn toegestaan ​​als asymptomatisch en stabiel bij screening en hebben een stabiele dosis van het anticoagulans gedurende ten minste 1 week vóór de eerste dosis studiebehandeling zonder klinisch significante hemorragische complicaties van het anticoagulatieregime
      • Opmerking: Patiënten die geen eerdere antistollingstherapie nodig hebben, kunnen in aanmerking komen, maar moeten worden besproken en goedgekeurd door de hoofdonderzoeker
    • Eerdere geschiedenis van myocarditis

  • Gastro -intestinale (GI) aandoeningen inclusief die geassocieerd met een hoog risico op perforatie of fistelsvorming:

    • Tumoren die het maagdarmkanaal binnenvallen van externe ingewanden
    • Actieve maagzweerziekte, inflammatoire darmaandoeningen, diverticulitis, cholecystitis, symptomatische cholangitis of appendicitis, of acute pancreatitis
    • Buikfistel, gastro-intestinale perforatie, darmobstructie of intra-abdominaal abces moeten worden bevestigd vóór de eerste dosis studiebehandeling
    • Opmerking: Volledige genezing van een intra-abdominaal abces moet worden bevestigd vóór de eerste dosis studiebehandeling
    • Bekende maag- of slokdarmvarices
    • Acute obstructie van de darm, maaguitgang of pancreas of galwegen binnen 6 maanden tenzij de oorzaak van obstructie definitief wordt beheerd en de patiënt asymptomatisch is
• Patiënten met klinisch significante hematurie, hematemese of hemoptysis van> 0,5 theelepel (2,5 ml) rood bloed of andere geschiedenis van significante bloedingen (bijv. Pulmonale bloeding) binnen 84 dagen voorafgaand aan registratie
• Patiënten met symptomatische caviterende longlaesie (S) of endobronchiale ziekte (asymptomatische of uitgestraalde laesies toegestaan)

• Patiënten met laesies die een groot bloedvat binnenvallen, inclusief maar niet beperkt tot inferieure vena cava, longslagader of aorta

  • Opmerking: patiënten met intravasculaire tumorverlenging (bijv. Tumortrombus in nierader of inferieure vena cava) kunnen in aanmerking komen na goedkeuring van de hoofdonderzoeker (PI). Patiënten met laesies die het vasculatuur van het leverportaal binnenvallen komen in aanmerking

• Patiënten met andere klinisch significante aandoeningen die veilige deelname van de studie zouden uitsluiten, waaronder, maar niet beperkt tot:

  • Actieve infectie die systemische behandeling vereist

    • Opmerking: dit criterium is alleen van toepassing bij inschrijving; Als een patiënt tijdens de studiebehandeling een infectie ontwikkelt, kunnen ze een studiebehandeling blijven krijgen
    • Opmerking: profylactische antibioticabehandeling is toegestaan

  • Bekende infectie met acuut hepatitis B -virus (HBV)

    • Opmerking: proefpersonen met actieve hepatitis B -virus (HBV) -infectie (gedefinieerd door hepatitis B -virusoppervlak antigeen [HBsAg] positief) moeten op standaard voor zorg antivirale therapie zijn en HBV deoxyribonucleinezuur (DNA) <500 IE/ml hebben. Let op: dit lab is geen vereiste voor geschiktheid, maar als het eerder is voltooid als onderdeel van de gezondheidszorg van de patiënt, moet het worden gedocumenteerd voor geschiktheid

  • Patiënten met actieve, ongecontroleerde hepatitis C -virusinfectie komen in aanmerking, mits de leverfunctie voldoet aan de subsidiabiliteitscriteria en ontvangen het beheer van de ziekte per lokale institutionele praktijk

    • Opmerking: antivirale behandeling voor hepatitis C -virus (HCV) is toegestaan ​​met PI -goedkeuring

  • Bekend humaan immunodeficiëntievirus (HIV), of verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS) -gerelateerde ziekte

    • Opmerking: behalve patiënten die aan alle volgende criteria voldoen:

      • Op stabiele anti-retrovirale therapie
      • CD4+ T -celtelling ≥ 200/ul
      • Een niet -detecteerbare virale belasting
    • Note: To be eligible, participants taking cytochrome P450 (CYP) inhibitors (eg, zidovudine, ritonavir, cobicistat, didanosine) or CYP3 inducers (efavirenz) must change to a different regimen not including these drugs 7 days prior to initiation of study treatment. Anti-retrovirale therapieën (ART) moeten ten minste 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis zijn ontvangen
    • Opmerking: CD4+ T -celtellingen en virale belasting worden gemonitord per zorgstandaard door de lokale zorgverlener

  • Ernstige niet-genezende wond/zweer/botbreuk

    • Opmerking: niet-genezende wonden of zweren zijn toegestaan ​​als ze te wijten zijn aan tumor-geassocieerde huidletsels
  • Malabsorptie -syndroom
  • Farmacologisch niet -gecompenseerde, symptomatische hypothyreoïdie
  • Ernstige leverstoornissen (Child-Pugh C)
  • Vereiste voor hemodialyse of peritoneale dialyse
  • Geschiedenis van vaste orgel of allogene stamceltransplantatie

• Patiënten met recente operatie binnen de volgende parameters:

  • Grote chirurgie (bijv. GI -chirurgie of verwijdering/biopsie van hersenmetastase) binnen 8 weken vóór de eerste dosis studiebehandeling
  • Eerdere laparoscopische operaties (d.w.z. Nefrectomie) Binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studiebehandeling. Kleine chirurgie (bijvoorbeeld eenvoudige excisie, tandextractie) binnen 5 dagen vóór de eerste dosis studiebehandeling
  • Volledige wondgenezing van een grote chirurgie en van een kleine operatie (bijv. Eenvoudige excisie, tandextractie) moet zijn opgetreden ten minste voorafgaand aan de eerste dosis studiebehandeling
  • Patiënten met klinisch relevante voortdurende complicaties van eerdere operatie komen niet in aanmerking

  • Kleine chirurgie (bijvoorbeeld eenvoudige excisie, tandextractie) binnen 5 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studiebehandeling

    • OPMERKING: Als een patiënt een recente operatie heeft ondergaan buiten het verboden interval, moet volledige wondgenezing van deze operatie hebben plaatsgevonden voorafgaand aan de eerste dosis studiebehandeling
    • OPMERKING: Verse tumorbiopten moeten minimaal 5 dagen voorafgaand aan registratie worden uitgevoerd. Patiënten met klinisch relevante voortdurende complicaties van eerdere chirurgische procedures, inclusief biopsieën, komen niet in aanmerking

• Patiënten met gecorrigeerd QT -interval berekend door de Fridericia -formule (QTCF)> 480 ms binnen 14 dagen per elektrocardiogram (ECG) voorafgaand aan de eerste dosis studiebehandeling

  • OPMERKING: Drievoudige ECG -evaluaties worden uitgevoerd en het gemiddelde van deze 3 opeenvolgende resultaten voor QTCF zal worden gebruikt om in aanmerking te komen

• Patiënten die zwanger zijn (positief serum- of urinetest binnen 72 uur voorafgaand aan de inschrijving) of verpleegkunde. Zwangere mensen worden uitgesloten van deze studie omdat ZanzalIntinib een tyrosinekinaseremmer van de volgende generatie is (TKI) met potentieel voor teratogene of abortifaciënte effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is voor AE's in verpleegkundige baby's die secundair zijn aan de behandeling van de verpleegkundige ouder met ZanzalIntinib, moet borstvoeding worden stopgezet als de verpleegkundige ouder wordt behandeld met zanzalintinib

  • POCBP wordt beschouwd als een kinderdrevende potentieel, tenzij aan een van de volgende criteria is voldaan: permanente sterilisatie (hysterectomie, bilaterale salpingectomie of bilaterale oophorectomie) of gedocumenteerde postmenopauzale status (gedefinieerd als 12 maanden van amenorrhea in een vrouw> 45 jaar van een andere biologische of fysiologische oorzaken. Bovendien moet POCBP <55 jaar van leeftijd een serumfollikelstimulerend hormoon [FSH] niveau> 40 MIU/ml hebben om de menopauze te bevestigen)
  • OPMERKING: Documentatie kan een beoordeling van medische dossiers, medisch onderzoek of medisch geschiedenisgesprek bevatten door personeel van de studiesite
  • OPMERKING: Als een urine -zwangerschapstest positief is of niet negatief wordt bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist
• Patiënten met psychiatrische ziekten/sociale situaties die de naleving van de studie -eisen zouden beperken of geïnformeerde toestemming zouden geven, volgens de mening van de behandelingsonderzoeker
• Patiënten met andere aandoeningen die naar de mening van de onderzoeker de veiligheid van de patiënt of het vermogen van de patiënt om de studie te voltooien in gevaar zouden brengen

• Patiënten met gedocumenteerde hepatische encefalopathie (HE) binnen 6 weken vóór de eerste dosis studiebehandeling

  • Patiënten met klinisch betekenisvolle ascites (d.w.z. ascites die paracentese of escalatie in diuretica vereisen) binnen 2 weken voorafgaand aan registratie, cyclus 1 dag 1 (C1D1)