Zanzalintinib in seconda linea e oltre per il trattamento del cancro al fegato avanzato

Criteri di inclusione:

• Pazienti con carcinoma epatocellulare diagnosticato confermato (HCC) che non sono modificabili a trattamenti curativi
• I pazienti devono aver documentato la progressione radiografica oggettiva durante o dopo il trattamento con qualsiasi terapia di prima o seconda linea o intolleranza a qualsiasi terapia di prima o seconda linea, che include una combinazione basata sull'immunoterapia o un trattamento non immunoterapia, ad eccezione di Cabozantinibib
• I pazienti devono avere un punteggio di Classe A o Child-Pugh di classe B (B7 o B8) per la mortalità per cirrosi. La classe B di Child-Pugh, B9 è esclusa
• I pazienti devono avere una malattia misurabile in base ai criteri di valutazione della risposta nella versione (RECIST) (V) 1.1
• I pazienti potrebbero aver avuto fino a due precedenti linee terapeutiche (esclusi i cabozantinib) in ambito metastatico avanzato. Le radiazioni palliative o le terapie locoregionali non sono considerate una linea di terapia
• I pazienti devono avere età ≥ 18 anni
• I pazienti devono esibire lo stato del gruppo di oncologia cooperativa orientale (ECOG) di 0-1 (KARNOFSKY ≥ 60%)
• Classe A di Child-Pugh: Conte di neutrofili assoluti (ANC) ≥ 1.500/MCL senza supporto per il fattore stimolante le colonie di granulociti entro 2 settimane dalla raccolta dei campioni di laboratorio di screening
• Classe B Child-Pugh: conteggio assoluto dei neutrofili (ANC) ≥ 1.200/MCL senza supporto per il fattore di stimolazione delle colonie di granulociti entro 2 settimane dalla raccolta dei campioni di laboratorio di screening
• Classe A di Child-Pugh: emoglobina (HGB) ≥ 9 g/dl senza trasfusione entro 2 settimane dalla raccolta del campione di laboratorio di screening
• Classe B Child-Pugh: emoglobina (HGB) ≥ 8,5 g/dl senza trasfusione entro 2 settimane dalla raccolta del campione di laboratorio di screening
• Classe A di Child-Pugh: piastrine (PLT) ≥ 75.000/MCL senza trasfusione entro 2 settimane dalla raccolta del campione di laboratorio di screening
• Classe B Child-Pugh: piastrine (PLT) ≥ 60.000/MCL senza trasfusione entro 2 settimane dalla raccolta del campione di laboratorio di screening
• Classe A Child-Pugh: rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,7 x limite superiore di normale (ULN)
• Classe B Child-Pugh: rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 2,3 x limite superiore di normale (ULN)
• Classe A Child-Pugh: tempo parziale attivato (APTT) ≤ 1,2 x limite superiore di normale (ULN)
• Classe B Child-Pugh: tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤ 1,2 x limite superiore di normale (ULN)
• BAMBINO-PUGH Classe A: bilirubina totale ≤ 3,0 mg/dl (per soggetti con malattia di Gilbert ≤ 3 x Uln)
• Classe B Child-Pugh: bilirubina totale ≤ 3,0 mg/dl (per soggetti con malattia di Gilbert ≤ 3 x Uln)
• Child-Pugh Class A: Albumina ≥ 2,5 (G/DL)
• Classe B Child-Pugh: Albumina ≥ 2,5 (G/DL)
• Classe A Child-Pugh: aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi ossaloacetica glutammica sierica [SGOT]) ≤ 5 x ULN istituzionale (specifica le modifiche per le metastasi epatiche, a seconda dei casi)
• Classe B Child-Pugh: AST (SGOT) ≤ 5 x ULN istituzionale (specifica per le metastasi epatiche, come applicabile)
• Classe A di Child-Pugh: Alanina aminotransferasi (ALT) (transaminasi piruvica glutammica sierica [SGPT]) ≤ 5 x ULN istituzionale (specificare le modifiche per le metastasi epatiche, a seconda dei casi)
• Classe B Child-Pugh: ALT (SGPT) ≤ 5 x ULN istituzionale (specifica per le modifiche epatiche, come applicabile)
• Classe A-Pugh A: fosfatasi alcalina (ALP) ≤ 5,0 x ULN istituzionale
• Classe B Child-Pugh: ALP ≤ 5,0 x ULN istituzionale
• Child-Pugh Classe A: clearance creatinina> 40 ml/ minuto se la creatinina sierica è elevata sopra 1,5 x Uln
• Classe B Child-Pugh: clearance della creatinina> 40 ml/ minuto se la creatinina sierica è elevata sopra 1,5 x ULN
• Classe A-Pugh A: rapporto proteina-cretinina delle urine (UPCR) ≤ 1,5 mg/mg (≤ 169,8 mg/mmol) creatinina
• Classe B Child-Pugh: rapporto proteina-creatinina delle urine (UPCR) ≤ 1,5 mg/mg (≤ 169,8 mg/mmol) creatinina
• I pazienti con potenziale grave per bambini (POCBP) e uno qualsiasi dei loro partner con capacità riproduttiva che producono spermatozoi devono concordare di utilizzare un metodo di contraccezione altamente efficace nel corso dello studio e per 186 giorni dopo l'ultima dose di trattamento. È inoltre richiesto un metodo contraccettivo aggiuntivo, come un metodo di barriera (ad esempio, preservativo)
• I pazienti con capacità riproduttiva produttrice di spermatozoi (PWSPRC) trattati o iscritti a questo protocollo devono concordare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo ormonale o barriera di controllo delle nasci
• POCBP deve accettare di utilizzare un metodo di contraccezione altamente efficace nel corso dello studio e per 186 giorni dopo l'ultima dose di trattamento. È inoltre richiesto un metodo contraccettivo aggiuntivo, come un metodo di barriera (ad esempio, preservativo)
• I pazienti devono avere la capacità di comprendere e la volontà di firmare un documento di consenso informato scritto e rispettare i requisiti di studio
• I pazienti devono avere la capacità di deglutire, trattenere e assorbire i farmaci orali o ingerire una sospensione per via orale o da un tubo nasogastrico (ng) o gastrostomia (PEG)

Criteri di esclusione:

• Pazienti con precedente trattamento con zanzalintinib
• I pazienti che hanno ricevuto qualsiasi tipo di inibitore della chinasi a piccola molecola (incluso un inibitore della chinasi studiato) entro 14 giorni prima del trattamento del giorno 1 dello studio
• Pazienti che hanno ricevuto ≥ 3 terapie precedenti in ambito avanzato
• Pazienti con precedente uso di cabozantinib
• I pazienti che hanno avuto una terapia di chemioterapia, citotossica, biologica, radiazione o altri antitumorali sistemici (compresa lo studio) entro 4 settimane prima del trattamento del giorno 1 dello studio
• Pazienti che hanno ricevuto radioterapia palliativa per metastasi ossee entro 14 giorni o qualsiasi altra radioterapia entro 4 settimane giorni prima della prima dose di trattamento dello studio
• I pazienti che hanno subito un trattamento sistemico con radionuclidi entro 6 settimane (42 giorni) prima della prima dose di trattamento dello studio
• Pazienti che hanno ricevuto una terapia antitumorale locale tra cui chirurgia, iniezione di etanolo percutanea (PEI), ablazione della radiofrequenza (RFA), ablazione a microonde (MWA), chemiombolizzazione transarteriale (TACE) o radioembolizzazione trans arteriosa (TARE) entro 28 giorni prima del primo dose di studio dello studio

• I pazienti con eventuali criteri di terminologia comuni di tossicità irrisolta del National Cancer Institute (NCI) per evento avverso (CTCAE 5.0)> 1 al basale, inclusi eventi avversi immunitari (IRAES), relativi a qualsiasi trattamento precedente, a meno che non sia clinicamente non significativo e stabile sulla terapia sosteniva (EG, fisiologica, non è clinicamente seguando la terapia clinica non significativa e non Eccezioni:

  • Alopecia, vitiligine e valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione
  • I pazienti con neuropatia di grado ≥ 2 saranno valutati caso per caso dopo la consultazione con il medico curante
  • I pazienti con tossicità irreversibile che non si prevede ragionevolmente essere esacerbati dal trattamento con zanzalintinib possono essere inclusi solo dopo la consultazione con il principale investigatore

• Pazienti con una malignità precedente o simultanea che sta progredendo o richiede un trattamento attivo entro 2 anni dalla prima dose di trattamento dello studio

  • Nota: possono essere fatte le seguenti eccezioni:

    • Per pazienti con neoplasie come carcinoma a cellule basali della pelle o carcinoma a cellule squamose della pelle che ha subito terapia potenzialmente curativa o carcinoma cervicale in situ; o tumori della pelle superficiale, tumori localizzati di basso grado ritenuti curati e non trattati con terapia sistemica e diagnosticato per inciso il carcinoma della prostata se valutato come stadio ≤ T2N0M0 e punteggio Gleason ≤ 6
    • Per i pazienti con malignità precedente o simultanea la cui storia o trattamento naturale non ha il potenziale per interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale

• Pazienti con metastasi cerebrali note o malattia epidurale cranica se non adeguatamente trattati con radioterapia e/o chirurgia (compresa la radiochirurgia) e stabili per almeno 28 giorni prima della prima dose di trattamento dello studio

  • Nota: i pazienti con una scoperta accidentale di una lesione cerebrale isolata <1 cm di diametro possono essere ammissibili dopo l'approvazione del principale investigatore se la lesione è radiograficamente stabile per 28 giorni prima della prima dose e non richiede un trattamento per investigatore giudizio
  • Nota: i pazienti idonei devono essere neurologicamente asintomatici e senza trattamento corticosteroidi al momento della prima dose di trattamento dello studio
  • Nota: sono consentite la base delle lesioni del cranio senza prove definitive di coinvolgimento del parenchima durale o cerebrale
• I pazienti che hanno una storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simili a Zanzalintinib

• Pazienti che sono in concomitante terapia anticoagulante con anticoagulanti orali (ad esempio, warfarin o inibitori della trombina diretta) e inibitori piastrinici (ad esempio, clopidogrel)

  • Gli anticoagulanti consentiti sono i seguenti:

    • Uso profilattico di aspirina a basso dosaggio per cardio-protezione (per linee guida applicabili locali) e eparine a basso peso molecolare a basso dosaggio (LMWH)
    • Dosi terapeutiche di LMWH o anticoagulazione con inibitori del fattore XA diretto Rivaroxaban, Edoxaban o Apixaban in pazienti senza metastasi cerebrali conosciute che hanno una dose stabile di anticoagulante per almeno 1 settimana prima della prima dose di studio in studio senza complicanze emorragiche clinicamente significative dall'anticoagulazione del regime
  • Nota: i pazienti devono aver sospeso anticoagulanti orali entro 3 giorni o 5 emivite prima della prima dose di trattamento dello studio, a seconda di quale sia più

• I pazienti che stanno assumendo farmaci complementari (ad es. Supplementi a base di erbe o medicine tradizionali cinesi) per curare la malattia in studio entro 2 settimane prima del ciclo 1 giorno 1

  • Nota: è consentito l'assunzione di farmaci complementari per il trattamento dei sintomi del cancro

• Il paziente ha una malattia non controllata, significativa intercorrente o recente, tra cui, ma non limitato a, le seguenti condizioni:

  • Deterioramento dei disturbi cardiovascolari:

    • Insufficienza cardiaca congestizia (CHF) Associazione cardiaca di New York Classe 3 o 4, classe 2 o più instabile più instabile pectoris, angina di nuova insorgenza, aritmie cardiache gravi (ad es. Flutto ventricolare, fibrillazione ventricolare, Torsades De Pointes)
    • Frazione di eiezione <50% sullo screening ecocardiogramma (eco) o scansione di acquisizione multigata (MUGA)
    • Ipertensione non controllata definita come pressione arteriosa prolungata (BP)> 150 mm Hg sistolica di> 90 mM Hg diastolico nonostante un trattamento antiipertensivo ottimale
    • Ictus (incluso l'attacco ischemico transitorio [TIA]), infarto miocardico o altri eventi ischemici clinicamente significativi entro 6 mesi prima della prima dose di trattamento dello studio

    • Embolia polmonare (PE) o trombosi vena profonda (TVT) o precedenti eventi tromboembolici venosi clinicamente significativi o non CVA/TIA entro 3 mesi prima della prima dose di trattamento dello studio

      • Nota: i pazienti con diagnosi di DVT entro 6 mesi sono consentiti se asintomatici e stabili allo screening e sono in una dose stabile dell'anticoagulante per almeno 1 settimana prima della prima dose di trattamento dello studio senza complicanze emorragiche clinicamente significative
      • Nota: i pazienti che non richiedono una terapia anticoagulante preventiva possono essere ammissibili ma devono essere discussi e approvati dal principale investigatore
    • Storia precedente della miocardite

  • Disturbi gastrointestinali (GI) compresi quelli associati ad un alto rischio di perforazione o formazione di fistola:

    • Tumori che invadono il tratto gastrointestinale da visceri esterni
    • Malava dell'ulcera peptica attiva, malattia infiammatoria intestinale, diverticolite, colecistite, colangite sintomatica o appendicite o pancreatite acuta
    • La fistola addominale, la perforazione gastrointestinale, l'ostruzione intestinale o l'ascesso intra-addominale devono essere confermati prima della prima dose di trattamento dello studio
    • Nota: la guarigione completa di un ascesso intra-addominale deve essere confermata prima della prima dose di trattamento dello studio
    • Varici gastriche o esofagee conosciute
    • L'ostruzione acuta dell'intestino, dell'outlet gastrico o del dotto pancreatico o biliare entro 6 mesi a meno che la causa di ostruzione sia gestita in modo definitivo e il paziente è asintomatico
• Pazienti con ematuria clinicamente significativa, ematemesi o emoptysi di> 0,5 cucchiaini (2,5 ml) di sangue rosso o altra storia di sanguinamento significativo (ad es. Emorragia polmonare) entro 84 giorni prima della registrazione
• I pazienti con lesione polmonare cavitante sintomatica (S) o malattia endobronchiale (lesioni asintomatiche o irradiate consentite)

• I pazienti con lesioni che invadono i principali vasi sanguigni, inclusi ma non limitati a vena cava inferiore, arteria polmonare o aorta

  • Nota: i pazienti con estensione del tumore intravascolare (ad es. Il trombo tumorale nella vena renale o nella vena cava inferiore) possono essere ammissibili a seguito dell'approvazione del principale investigatore (PI). I pazienti con lesioni che invadono la vascolarizzazione del portale epatico sono ammissibili

• Pazienti con altri disturbi clinicamente significativi che impedirebbero la partecipazione allo studio sicuro, incluso, ma non limitati a:

  • Infezione attiva che richiede un trattamento sistemico

    • Nota: questo criterio si applica solo all'iscrizione; Se un paziente sviluppa un'infezione durante il trattamento dello studio, può continuare a ricevere un trattamento di studio
    • Nota: è consentito il trattamento antibiotico profilattico

  • Infezione conosciuta con virus acuto dell'epatite B (HBV)

    • Nota: i soggetti con infezione da virus dell'epatite B (HBV) attivo (definita dall'antigene superficiale del virus dell'epatite B [HBSAG] positivo) devono essere su terapia antivirale standard di cura e avere acido deossiribonucleico HBV (DNA) <500 UI/mL. Si prega di notare che questo laboratorio non è un requisito per l'ammissibilità, tuttavia se è stato completato in precedenza come parte dell'assistenza sanitaria del paziente, dovrebbe essere documentato per l'ammissibilità

  • I pazienti con infezione da virus dell'epatite C non controllata e non controllata sono ammissibili a condizione che la funzione epatica soddisfi i criteri di ammissibilità e ricevano la gestione della malattia per pratica istituzionale locale

    • Nota: il trattamento antivirale per il virus dell'epatite C (HCV) è consentito con l'approvazione PI

  • Virus dell'immunodeficienza umana conosciuta (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS)

    • Nota: ad eccezione dei pazienti che soddisfano tutti i seguenti criteri:

      • Su terapia anti-retrovirale stabile
      • Conteggio delle cellule T CD4+ ≥ 200/UL
      • Un carico virale non rilevabile
    • Nota: essere ammissibili, i partecipanti che assumono inibitori del citocromo P450 (CYP) (ad es. Zidovudina, ritonavir, cobicistat, didanosina) o induttori del CYP3 (Efavirenz) devono cambiare in un regime diverso non includendo questi farmaci 7 giorni prima dell'inizio del trattamento dello studio. Le terapie anti-retrovirali (art) devono essere state ricevute per almeno 28 giorni prima della prima dose
    • NOTA: i conteggi delle cellule T CD4+ e la carico virale sono monitorate secondo lo standard di assistenza dal punto di vista sanitario locale

  • Seriore non ferita/ulcera/ossea

    • Nota: sono consentite ferite o ulcere non cutanee se sono dovute a lesioni cutanee associate al tumore
  • Sindrome da malabsorbimento
  • Ipotiroidismo sintomatico, farmacologicamente non compensato
  • Grave compromissione epatica (Child-Pugh C)
  • Requisito per l'emodialisi o la dialisi peritoneale
  • Storia di organo solido o trapianto di cellule staminali allogeniche

• Pazienti con un recente intervento chirurgico all'interno dei seguenti parametri:

  • Intervento chirurgico maggiore (ad es. Chirurgia gastrointestinale o rimozione/biopsia delle metastasi cerebrali) entro 8 settimane prima della prima dose di trattamento dello studio
  • Precedenti interventi di intervento laparoscopico (ad es. nefrectomia) entro 28 giorni prima della prima dose di trattamento dello studio. Chirurgia minore (ad es. Escissione semplice, estrazione del dente) entro 5 giorni prima della prima dose di trattamento dello studio
  • La guarigione completa della ferita da un intervento chirurgico maggiore e da un intervento chirurgico minore (ad esempio, semplice escissione, estrazione del dente) deve essersi verificata almeno prima della prima dose di trattamento dello studio
  • I pazienti con complicanze in corso clinicamente rilevanti da un intervento chirurgico precedente non sono ammissibili

  • Chirurgia minore (ad es. Escissione semplice, estrazione del dente) entro 5 giorni prima della prima dose di trattamento dello studio

    • Nota: se un paziente ha subito un recente intervento chirurgico al di fuori dell'intervallo vietato, deve essersi verificata una guarigione completa della ferita da detto intervento chirurgico prima della prima dose di trattamento dello studio
    • Nota: le biopsie tumorali fresche devono essere eseguite almeno 5 giorni prima della registrazione. I pazienti con complicanze in corso clinicamente rilevanti da precedenti procedure chirurgiche, comprese le biopsie, non sono ammissibili

• Pazienti con intervallo QT corretto calcolato dalla formula della frigo (QTCF)> 480 ms entro 14 giorni per elettrocardiogramma (ECG) prima della prima dose di trattamento dello studio

  • Nota: verranno eseguite valutazioni triplicate ECG e verrà utilizzata la media di questi 3 risultati consecutivi per QTCF per determinare l'idoneità

• Pazienti in gravidanza (test sierico o urina positivo entro 72 ore prima dell'arruolamento) o infermieristica. Le persone in gravidanza sono escluse da questo studio perché Zanzalintinib è un inibitore della tirosina chinasi di prossima generazione (TKI) con potenziale per effetti teratogeni o abortificativi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale per gli eventi avversi nei neonati infermieristici secondari al trattamento del genitore infermieristico con zanzalintinib, l'allattamento al seno dovrebbe essere interrotto se il genitore infermieristico è trattato con zanzalintinib

  • I POCBP sono considerati di potenziale di gravidanza a meno che non venga soddisfatto uno dei seguenti criteri: sterilizzazione permanente (isterectomia, salpingectomia bilaterale o ooforectomia bilaterale) o stato postmenopausale documentato (definito come 12 mesi di amenorrea in una donna> 45 anni di età nell'assenza di altre cause biologiche. Inoltre, POCBP <55 anni di età deve avere un livello sierico di stimolazione del follicolo [FSH]> 40 miu/ml per confermare la menopausa)
  • Nota: la documentazione può includere la revisione di cartelle cliniche, esame medico o intervista di storia medica per personale del sito di studio
  • Nota: se un test di gravidanza di urina è positivo o non può essere confermato negativo, sarà necessario un test di gravidanza sierica
• I pazienti con malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti di studio o danno il consenso informato, secondo l'opinione dell'investigatore del trattamento
• I pazienti con altre condizioni che, secondo l'opinione dell'investigatore, comprometterebbero la sicurezza del paziente o la capacità del paziente di completare lo studio

• Pazienti con encefalopatia epatica documentata (He) entro 6 settimane prima della prima dose di trattamento dello studio

  • Pazienti con ascite clinicamente significativa (cioè ascite che richiede paracentesi o escalation in diuretici) entro 2 settimane prima della registrazione, ciclo 1 giorno 1 (C1D1)