Zanzalintinib i anden linje og videre til behandling af avanceret leverkræft

Inkluderingskriterier:

• Patienter med bekræftet diagnosticeret hepatocellulært karcinom (HCC), som ikke kan ændres til helbredende behandlinger
• Patienter skal have dokumenteret objektiv radiografisk progression under eller efter behandling med enhver første eller anden linjeterapi eller intolerance over for enhver første eller anden linjeterapi, der inkluderer immunterapibaseret kombination eller ikke-immunoterapi-baseret behandling, undtagen cabozantinib
• Patienter skal have en børne-Pugh klasse A eller Child-Pugh klasse B (B7 eller B8) score for cirrhosedødelighed. Child-Pugh klasse B, B9 er udelukket
• Patienter skal have målbar sygdom i henhold til responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) version (V) 1.1
• Patienter kan have haft op til to tidligere linjeterapi (ikke inklusive cabozantinib) i den avancerede metastatiske indstilling. Palliativ stråling eller lokaloregionale terapier betragtes ikke som en terapi.
• Patienter skal være alder ≥ 18 år
• Patienter skal udstille A/en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) status for 0-1 (Karnofsky ≥ 60%)
• Børne-Pugh Klasse A: Absolut neutrofiltælling (ANC) ≥ 1.500/MCL uden granulocytkolonistimulerende faktorstøtte inden for 2 uger efter screening af laboratorieprøvekollektion
• Børne-Pugh klasse B: Absolut neutrofiltælling (ANC) ≥ 1.200/MCL uden granulocytkolonistimulerende faktorstøtte inden for 2 uger efter screening af laboratorieprøveopsamling
• Børne-Pugh Klasse A: Hemoglobin (HGB) ≥ 9 g/dL uden transfusion inden for 2 uger efter screening af laboratorieprøvesamling
• Børne-Pugh klasse B: Hemoglobin (HGB) ≥ 8,5 g/dL uden transfusion inden for 2 uger efter screening af laboratorieprøvesamling
• Børne-Pugh Klasse A: Blodplader (PLT) ≥ 75.000/MCL uden transfusion inden for 2 uger efter screening af laboratorieprøvekollektion
• Child-Pugh klasse B: Blodplader (PLT) ≥ 60.000/MCL uden transfusion inden for 2 uger efter screening af laboratorieprøvekollektion
• Børne-Pugh Klasse A: International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,7 x øvre grænse for normal (ULN)
• Børne-Pugh klasse B: International Normalized Ratio (INR) ≤ 2,3 x øvre grænse for normal (ULN)
• Børne-Pugh Klasse A: Aktiveret delvis thromboplastin-tid (APTT) ≤ 1,2 x øvre grænse for normal (ULN)
• Child-Pugh klasse B: Aktiveret delvis thromboplastin-tid (APTT) ≤ 1,2 x øvre grænse for normal (ULN)
• Børne-Pugh Klasse A: Total Bilirubin ≤ 3,0 mg/dl (for personer med Gilberts sygdom ≤ 3 x Uln)
• Børne-Pugh klasse B: Total Bilirubin ≤ 3,0 mg/dl (for personer med Gilberts sygdom ≤ 3 x Uln)
• Child-Pugh klasse A: Albumin ≥ 2,5 (G/DL)
• Child-Pugh klasse B: Albumin ≥ 2,5 (G/DL)
• Børne-Pugh klasse A: Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamisk oxaloaceetisk transaminase [SGOT]) ≤ 5 x Institutionel ULN (specificer modifikationer for levermetastaser, hvor relevant)
• Børne-Pugh klasse B: AST (SGOT) ≤ 5 x Institutional ULN (specificer ændringer for levermetastaser, hvor det er relevant)
• Børne-Pugh Klasse A: Alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamisk pyruvisk transaminase [SGPT]) ≤ 5 x Institutional ULN (specificer modifikationer for levermetastaser, hvor det er relevant)
• Børne-Pugh klasse B: ALT (SGPT) ≤ 5 x Institutional ULN (specificer ændringer for levermetastaser, hvor det er relevant)
• Børne-Pugh Klasse A: Alkalisk phosphatase (ALP) ≤ 5,0 x Institutional ULN
• Børne-Pugh klasse B: ALP ≤ 5,0 x Institutional ULN
• Børne-Pugh Klasse A: Kreatinin-clearance> 40 ml/ minut Hvis serumkreatinin er forhøjet over 1,5 x uln
• Børne-Pugh klasse B: Kreatinin-clearance> 40 ml/ minut Hvis serumkreatinin er forhøjet over 1,5 x uln
• Børne-Pugh Klasse A: Urinprotein-til-kreatininforhold (UPCR) ≤ 1,5 mg/mg (≤ 169,8 mg/mmol) kreatinin
• Børne-Pugh klasse B: urinprotein-til-creatinin-forhold (UPCR) ≤ 1,5 mg/mg (≤ 169,8 mg/mmol) kreatinin
• Patienter med børnebærende potentiale (POCBP) og enhver af deres partnere med sædproducerende reproduktionsevne skal være enige om at bruge en meget effektiv metode til prævention i løbet af undersøgelsen og i 186 dage efter den sidste dosis af behandlingen. Yderligere præventionsmetode, såsom en barriere -metode (f.eks. Kondom) er også påkrævet
• Patienter med sædproducerende reproduktionskapacitet (PWSPRC) behandlet eller tilmeldt denne protokol skal være enige om at bruge tilstrækkelig prævention (hormonel eller barriere-metode til fødselsbekæmpelse; afholdenhed) med partnere med fødslen
• POCBP skal acceptere at bruge en meget effektiv metode til prævention i løbet af undersøgelsen og i 186 dage efter den sidste dosis af behandlingen. Yderligere præventionsmetode, såsom en barriere -metode (f.eks. Kondom) er også påkrævet
• Patienter skal have evnen til at forstå og viljen til at underskrive et skriftligt informeret samtykke -dokument og overholde undersøgelseskravene
• Patienter skal have evnen til at sluge, fastholde og absorbere oral medicin eller indtage en suspension enten oralt eller af en nasogastrisk (NG) eller gastrostomi (PEG) rør

Ekskluderingskriterier:

• Patienter med forudgående behandling med zanzalintinib
• Patienter, der har modtaget nogen form for kinaseinhibitor i små molekyle
• Patienter, der har modtaget ≥ 3 forudgående terapier i den avancerede indstilling
• Patienter med forudgående brug af cabozantinib
• Patienter, der har haft kemoterapi, cytotoksisk, biologisk, stråling eller anden systemisk anticancer (inklusive undersøgelsesbehandling) inden for 4 uger før studiedag 1 -behandling
• Patienter, der har modtaget palliativ strålebehandling til knoglemetastase inden for 14 dage eller anden strålebehandling inden for 4 uger dage før den første dosis af studiebehandling
• Patienter, der har gennemgået systemisk behandling med radionuklider inden for 6 uger (42 dage) før den første dosis af studiebehandling
• Patienter, der har modtaget enhver lokal anticancerterapi, herunder kirurgi, perkutan ethanolinjektion (PEI), radiofrekvensablation (RFA), mikrobølgeablation (MWA), transarteriel kemoembolisering (TACE) eller trans arterial radioembolisering (TARE) inden for 28 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling

• Patienter med ethvert uløst toksicitet National Cancer Institute (NCI) fælles terminologikriterier for bivirkning (CTCAE 5.0) klasse> 1 ved baseline, inklusive immunrelaterede bivirkninger (IRAES), relateret til enhver forudgående behandling, medmindre AE (S) er klinisk ikke-signifikant og/eller stabil på understøttende terapi (f.eks Med følgende undtagelser:

  • Alopecia, vitiligo og laboratorieværdierne defineret i inkluderingskriterierne
  • Patienter med grad ≥ 2 neuropati vil blive evalueret fra sag til sag efter konsultation med den behandlende læge
  • Patienter med irreversibel toksicitet forventes ikke med rimelighed at blive forværret ved behandling med zanzalintinib kan kun inkluderes efter konsultation med den vigtigste efterforsker

• Patienter med en kendt tidligere eller samtidig malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling inden for 2 år efter den første dosis af studiebehandling

  • Bemærk: Følgende undtagelser kan gøres:

    • For patienter med maligniteter som basalcellekarcinom i huden eller pladecellecarcinom i huden, der har gennemgået potentielt helbredende terapi eller in situ cervikal kræft; Eller overfladiske hudkræftformer, lokaliserede tumorer i lav kvalitet, der betragtes som kureret og ikke behandlet med systemisk terapi, og øvrigt diagnosticeret prostatacancer, hvis det vurderes som trin ≤ T2N0M0 og Gleason score ≤ 6
    • For patienter med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturhistorie eller behandling ikke har potentialet til at forstyrre sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet

• Patienter med kendte hjernemetastaser eller kranial epidural sygdom, medmindre det er tilstrækkeligt behandlet med strålebehandling og/eller kirurgi (inklusive radiokirurgi) og stabil i mindst 28 dage før den første dosis af studiebehandling

  • Bemærk: Patienter med en tilfældig konstatering af en isoleret hjernelæsion <1 cm i diameter kan være berettiget efter hovedundersøgelsesgodkendelse, hvis læsionen er radiografisk stabil i 28 dage før første dosis og kræver ikke behandling pr. Undersøger dom
  • Bemærk: Kvalificerede patienter skal være neurologisk asymptomatisk og uden kortikosteroidbehandling på tidspunktet for den første dosis af studiebehandling
  • Bemærk: Base af kranierelæsioner uden definitivt bevis for dural eller hjerneparenchymal involvering er tilladt
• Patienter, der har en historie med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som Zanzalintinib

• Patienter, der er på samtidig antikoagulationsterapi med orale antikoagulantia (f.eks. Warfarin eller direkte thrombininhibitorer) og blodpladeinhibitorer (f.eks. Clopidogrel)

  • Tilladt antikoagulantia er følgende:

    • Profylaktisk anvendelse af lavdosis aspirin til cardio-beskyttelse (pr. Lokale relevante retningslinjer) og lavdosis lav molekylvægt hepariner (LMWH)
    • Terapeutiske doser af LMWH eller antikoagulation med direkte faktor XA -hæmmere Rivaroxaban, Edoxaban eller Apixaban hos patienter uden kendte hjernemetastaser, der er på en stabil dosis af antikoaguleringsregimen i mindst 1 uge før først dosis af undersøgelsesbehandling uden klinisk signifikante hæmoragiske komplikationer fra antikoaguleringsregimen i mindst 1 uge.
  • Bemærk: Patienter skal have afbrudt orale antikoagulantia inden for 3 dage eller 5 halveringstider inden den første dosis af studiebehandling, alt efter hvad der er længere

• Patienter, der tager komplementære medikamenter (f.eks. Urte -kosttilskud eller traditionelle kinesiske lægemidler) til behandling af sygdommen, der er undersøgt inden for 2 uger før cyklus 1 dag 1

  • Bemærk: At tage komplementære medicin til behandling af symptomer på kræft er tilladt

• Patienten har ukontrolleret, betydelig intercurrent eller nylig sygdom, herunder, men ikke begrænset til, følgende betingelser:

  • Forværring af hjerte -kar -lidelser:

    • Kongestiv hjertesvigt (CHF) New York Heart Association Klasse 3 eller 4, klasse 2 eller højere ustabil angina pectoris, nybegynder angina, alvorlige hjertearytmier (f.eks. Ventrikulær fladder, ventrikulær fibrillering, torsades de pointes)
    • Udsprøjtningsfraktion <50% på screening af ekkokardiogram (ECHO) eller muligeret erhvervelsesscanning (MUGA)
    • Ukontrolleret hypertension defineret som vedvarende blodtryk (BP)> 150 mm Hg systolisk på> 90 mm Hg diastolisk på trods af optimal antihypertensiv behandling
    • Slag (inklusive kortvarigt iskæmisk angreb [TIA]), myokardieinfarkt eller andre klinisk signifikante iskæmiske begivenheder inden for 6 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandling

    • Pulmonal emboli (PE) eller dyb venetrombose (DVT) eller tidligere klinisk signifikant venøs eller ikke-CVA/TIA arteriel tromboemboliske begivenheder inden for 3 måneder før til først dosis af studiebehandling

      • Bemærk: Patienter med en diagnose af DVT inden for 6 måneder er tilladt, hvis asymptomatiske og stabile ved screening og er på en stabil dosis af antikoagulanten i mindst 1 uge før den første dosis af studiebehandling uden klinisk signifikante hæmoragiske komplikationer fra antikoagulationsregimen
      • Bemærk: Patienter, der ikke har brug for tidligere antikoagulationsterapi, kan være berettiget, men skal diskuteres og godkendes af den vigtigste efterforsker
    • Tidligere historie med myocarditis

  • Gastrointestinal (GI) lidelser inklusive dem, der er forbundet med en høj risiko for perforering eller fisteldannelse:

    • Tumorer, der invaderer GI -kanalen fra ekstern viscera
    • Aktiv mavesårssygdom, inflammatorisk tarmsygdom, diverticulitis, cholecystitis, symptomatisk cholangitis eller blindtarmbetændelse eller akut pancreatitis
    • Abdominal fistel, gastrointestinal perforering, tarmobstruktion eller intra-abdominal abscess skal bekræftes inden den første dosis af studiebehandling
    • Bemærk: Komplet helbredelse af en intra-abdominal abscess skal bekræftes inden den første dosis af studiebehandling
    • Kendte gastriske eller esophageal varices
    • Akut hindring af tarmen, gastrisk udløb eller bugspytkirtel eller galdekanal inden for 6 måneder, medmindre årsagen til obstruktion er definitivt håndteret, og tålmodig er asymptomatisk
• Patienter med klinisk signifikant hæmaturi, hæmatemese eller hæmoptys på> 0,5 tsk (2,5 ml) rødt blod eller anden historie med betydelig blødning (f.eks. Lungeblødning) inden for 84 dage før registrering
• Patienter med symptomatisk kaviterende lungelæsion (er) eller endobronchial sygdom (asymptomatiske eller udstrålede læsioner tilladt)

• Patienter med læsioner, der invaderer større blodkar inklusive, men ikke begrænset til inferior vena cava, lungearterie eller aorta

  • Bemærk: Patienter med intravaskulær tumorforlængelse (f.eks. Tumortrombus i nyrevene eller inferior vena cava) kan være berettiget efter hovedundersøgelsesgodkendelse (PI). Patienter med læsioner, der invaderer leverportalvaskulaturen, er berettigede

• Patienter med andre klinisk signifikante lidelser, der ville udelukke en sikker undersøgelsesdeltagelse, herunder, men ikke begrænset til:

  • Aktiv infektion, der kræver systemisk behandling

    • Bemærk: Dette kriterium gælder kun ved tilmelding; Hvis en patient udvikler en infektion, mens den er i undersøgelsesbehandling, kan de fortsat modtage undersøgelsesbehandling
    • Bemærk: Profylaktisk antibiotikabehandling er tilladt

  • Kendt infektion med akut hepatitis B -virus (HBV)

    • Bemærk: Personer med aktiv hepatitis B -virus (HBV) -infektion (defineret af hepatitis B -virusoverfladeantigen [HBsAg] positiv) skal være på standard for plejemæssig antiviral terapi og have HBV -deoxyribonukleinsyre (DNA) <500 IE/ml. Bemærk, at dette laboratorium ikke er et krav om berettigelse, men hvis det tidligere er afsluttet som en del af patientens sundhedsvæsen, skal det dokumenteres for støtteberettigelse

  • Patienter med aktiv, ukontrolleret hepatitis C -virusinfektion er berettiget, forudsat at leverfunktionen opfylder kriterierne for støtteberettigelse og modtager håndtering af sygdommen pr. Lokal institutionel praksis

    • Bemærk: Antiviral behandling af hepatitis C -virus (HCV) er tilladt med PI -godkendelse

  • Kendt human immundefektvirus (HIV) eller erhvervet immundefekt syndrom (AIDS) -relateret sygdom

    • Bemærk: Bortset fra patienter, der opfylder alle følgende kriterier:

      • På stabil anti-retroviral terapi
      • CD4+ T -celletælling ≥ 200/ul
      • En uopdagelig viral belastning
    • Bemærk: For at være berettiget skal deltagere, der tager cytochrome P450 (CYP) -inhibitorer (f.eks. Zidovudine, ritonavir, cobicistat, didanosin) eller CYP3 -inducere (Efavirenz), ændre sig til et andet regime, der ikke inkluderer disse lægemidler 7 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling. Anti-retrovirale terapier (ART) skal være modtaget i mindst 28 dage før den første dosis
    • Bemærk: CD4+ T -celletællinger, og viral belastning overvåges pr. Standard for pleje af den lokale sundhedsudbyder

  • Alvorligt ikke-helende sår/mavesår/knoglebrudd

    • Bemærk: Ikke-helende sår eller mavesår er tilladt, hvis de skyldes tumorassocierede hudlæsioner
  • Malabsorptionssyndrom
  • Farmakologisk ukompenseret, symptomatisk hypothyreoidisme
  • Alvorlig nedskrivning i leveren (Child-Pugh C)
  • Krav til hæmodialyse eller peritoneal dialyse
  • Historie om fast organ eller allogen stamcelletransplantation

• Patienter med nylig operation inden for følgende parametre:

  • Større kirurgi (f.eks. GI -kirurgi eller fjernelse/biopsi af hjernemetastase) inden for 8 uger før den første dosis af studiebehandling
  • Forudgående laparoskopiske operationer (dvs. nefrektomi) inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandling. Mindre kirurgi (f.eks. Enkel excision, tandekstraktion) inden for 5 dage før den første dosis af studiebehandling
  • Komplet sårheling fra større kirurgi og fra mindre kirurgi (f.eks. Enkel excision, tandekstraktion) skal have forekommet mindst inden den første dosis af studiebehandling
  • Patienter med klinisk relevante igangværende komplikationer fra forudgående operation er ikke berettigede

  • Mindre kirurgi (f.eks. Enkel excision, tandekstraktion) inden for 5 dage før den første dosis af studiebehandling

    • Bemærk: Hvis en patient har haft en nylig operation uden for det beskrevne interval, skal komplet sårheling fra den nævnte operation have fundet sted inden den første dosis af studiebehandling
    • Bemærk: Friske tumorbiopsier skal udføres mindst 5 dage før registrering. Patienter med klinisk relevante igangværende komplikationer fra tidligere kirurgiske procedurer, herunder biopsier, er ikke berettigede

• Patienter med korrigeret QT -interval beregnet af Fridericia Formula (QTCF)> 480 ms inden for 14 dage pr. Elektrokardiogram (EKG) inden den første dosis af studiebehandling

  • Bemærk: Triplikat EKG -evalueringer udføres, og gennemsnittet af disse 3 på hinanden følgende resultater for QTCF vil blive brugt til at bestemme støtteberettigelse

• Patienter, der er gravide (positivt serum eller urintest inden for 72 timer før tilmelding) eller sygepleje. Gravide mennesker er udelukket fra denne undersøgelse, fordi zanzalintinib er en næste generations tyrosinkinaseinhibitor (TKI) med potentiale for teratogene eller abortifacienteffekter. Fordi der er en ukendt, men potentiel risiko for AES hos sygeplejebørn, der er sekundært til behandling af sygeplejeforælderen med zanzalintinib, bør amning afbrudt, hvis sygeplejepersonalet behandles med Zanzalintinib

  • POCBP betragtes som af det fødedygtige potentiale, medmindre et af følgende kriterier er opfyldt: permanent sterilisering (hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral oophorektomi) eller dokumenteret postmenopausal status (defineret som 12 måneder af amenorrhea i en kvinde> 45 år i alderen i fraværet af andre biologiske årsager. Derudover skal POCBP <55 år i alderen have en serumsækkestimulering af hormon [FSH] niveau> 40 miu/ml for at bekræfte overgangsalderen)
  • Bemærk: Dokumentation kan omfatte gennemgang af medicinske poster, medicinsk undersøgelse eller medicinsk historieinterview af Studie Site -personale
  • Bemærk: Hvis en urin graviditetstest er positiv eller ikke kan bekræftes negativt, kræves en serum graviditetstest
• Patienter med psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelsen af ​​undersøgelseskravene eller give informeret samtykke, pr. Udtalelse fra den behandlende efterforsker
• Patienter med andre tilstande, der efter efterforskerens mening ville gå på kompromis med sikkerheden for patienten eller patientens evne til at gennemføre undersøgelsen

• Patienter med dokumenteret lever encephalopati (HE) inden for 6 uger før den første dosis af studiebehandling

  • Patienter med klinisk meningsfulde ascites (dvs. ascites, der kræver paracentese eller eskalering i diuretika) inden for 2 uger før registrering, cyklus 1 dag 1 (C1D1)