Sanzalintinib in der zweiten Linie und darüber hinaus zur Behandlung von fortgeschrittenem Leberkrebs

Einschlusskriterien:

• Patienten mit bestätigten diagnostizierten hepatozellulären Karzinomen (HCC), die für kurative Behandlungen nicht geändert werden können
• Die Patienten müssen während oder nach der Behandlung mit einer Therapie der ersten oder zweiten Linien oder einer Intoleranz gegenüber einer Therapie der ersten oder zweiten Linie, die eine immuntherapie basierende Kombination oder eine nicht immuntherapie basierende Behandlung umfassen, mit Ausnahme Cabozantinibs dokumentiert haben
• Die Patienten müssen über einen Kinder-Pugh-Klasse A oder eine Kinder-Pugh-Klasse B (B7 oder B8) für die Zirrhose-Mortalität (B7 oder B8) verfügen. Kinder-Pugh-Klasse B, B9 ist ausgeschlossen
• Die Patienten müssen gemäß den Kriterien für die Reaktionsbewertung in festen Tumoren (Recist) -Version (v) 1.1 messbare Erkrankungen haben
• Die Patienten haben möglicherweise bis zu zwei frühere Linien -Therapie (ohne Cabozantinib) im fortgeschrittenen metastatischen Umfeld gehabt. Palliativstrahlung oder lokoregionale Therapien werden nicht als Therapielinie angesehen
• Patienten müssen ≥ 18 Jahre alt sein
• Die Patienten müssen einen A/eine ECOG-Status (Eastern Cooperative Oncology Group) von 0-1 (Karnofsky ≥ 60%) aufweisen
• Child-Pugh-Klasse A: Absolutneutrophilenanz
• Child-Pugh-Klasse B: Absolutneutrophile Anzahl (ANC) ≥ 1.200/mcl ohne Granulozyten-Kolonie-stimulierende Faktor-Unterstützung Innerhalb von 2 Wochen nach dem Screening Laboratory Probensammlung
• Child-Pugh-Klasse A: Hämoglobin (HGB) ≥ 9 g/dl ohne Transfusion innerhalb von 2 Wochen nach dem Screening Laboratory Probensammlung
• Child-Pugh-Klasse B: Hämoglobin (HGB) ≥ 8,5 g/dl ohne Transfusion innerhalb von 2 Wochen nach dem Screening Laboratory Probensammlung
• Child-Pugh-Klasse A: Blutplättchen (PLT) ≥ 75.000/mcl ohne Transfusion innerhalb von 2 Wochen nach dem Screening Laborator
• Child-Pugh-Klasse B: Blutplättchen (PLT) ≥ 60.000/mcl ohne Transfusion innerhalb von 2 Wochen nach dem Screening Laborator
• Kinder-Pugh-Klasse A: International Normalisierte Verhältnis (INR) ≤ 1,7 x Obergrenze der Normalen (ULN)
• Kinder-Pugh-Klasse B: International Normalisierte Verhältnis (INR) ≤ 2,3 x Obergrenze der Normalen (uln)
• Child-Pugh-Klasse A: aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,2 x Obergrenze des Normalen (ULN)
• Child-Pugh-Klasse B: aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,2 x Obergrenze des Normalen (ULN)
• Kinder-Pugh-Klasse A: Gesamtbilirubin ≤ 3,0 mg/dl (für Probanden mit Gilberts Krankheit ≤ 3 x Uln)
• Kinder-Pugh-Klasse B: Gesamtbilirubin ≤ 3,0 mg/dl (für Probanden mit Gilberts Krankheit ≤ 3 x Uln)
• Child-Pugh Klasse A: Albumin ≥ 2,5 (G/DL)
• Child-Pugh Class B: Albumin ≥ 2,5 (G/DL)
• Child-Pugh-Klasse A: Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamische Oxalacetic-Transaminase [SGOT]) ≤ 5 x Institutionaler ULN (angegebene Modifikationen für Lebermetastasen angeben)
• Child-Pugh-Klasse B: AST (SGOT) ≤ 5 x Institutional ULN (Änderungen für Lebermetastasen angeben, sofern zutreffend)
• Child-Pugh-Klasse A: Alanin-Aminotransferase (ALT) (serumglutamische Pyruv-Transaminase [SGPT]) ≤ 5 x Institutionaler ULN (Änderungen für Lebermetastasen angeben, falls zutreffend)
• Child-Pugh-Klasse B: ALT (SGPT) ≤ 5 x Institutional ULN (Änderungen für Lebermetastasen angeben, sofern zutreffend)
• Child-Pugh-Klasse A: Alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 5,0 x Institutionaler ULN
• Kinder-Pugh-Klasse B: ALP ≤ 5,0 x Institutional ULN
• Child-Pugh-Klasse A: Kreatinin-Clearance> 40 ml/ Minute Wenn Serumkreatinin über 1,5 x Uln erhöht ist
• Child-Pugh-Klasse B: Kreatinin-Clearance> 40 ml/ Minute Wenn Serumkreatinin über 1,5 x Uln erhöht ist
• Child-Pugh-Klasse A: Urinprotein zu Creatininverhältnis (UPCR) ≤ 1,5 mg/mg (≤ 169,8 mg/mmol) Kreatinin
• Child-Pugh-Klasse B: Urinprotein zu Creatininverhältnis (UPCR) ≤ 1,5 mg/mg (≤ 169,8 mg/mmol) Kreatinin
• Patienten mit kindhaltigem Potenzial (POCBP) und einer ihrer Partner mit Spermien produzierender Fortpflanzungsfähigkeit müssen sich im Laufe der Studie und 186 Tage nach der letzten Dosis der Behandlung für 186 Tage eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden. Zusätzliche Verhütungsmethode, wie z. B. eine Barrieremethode (z. B. Kondom)
• Patienten mit Spermienproduzierender Fortpflanzungskapazität (PWSPRC), die in diesem Protokoll behandelt oder eingeschrieben sind
• POCBP muss zustimmen, während des Studiums und 186 Tage nach der letzten Dosis der Behandlung eine hochwirksame Verhütungsmethode zu verwenden. Zusätzliche Verhütungsmethode, wie z. B. eine Barrieremethode (z. B. Kondom)
• Die Patienten müssen die Fähigkeit haben zu verstehen und die Bereitschaft, ein schriftliches Dokument für die Einverständniserklärung zu unterzeichnen und die Studienanforderungen zu erfüllen
• Die Patienten müssen die Fähigkeit haben, orale Medikamente zu schlucken, zu halten und zu absorbieren oder eine Aufhängung entweder oral oder durch einen Nasogastrischen (NG) oder Gastrostomie (PEG) -Röhrchen aufzunehmen

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit vorheriger Behandlung mit Sanzalintinib
• Patienten, die innerhalb von 14 Tagen vor der Behandlung von Studientag Tag 1 eine Art von Kinase-Inhibitor mit kleinem Molekül (einschließlich eines Investierationskinase-Inhibitors) erhalten haben
• Patienten, die im fortgeschrittenen Umfeld ≥ 3 frühere Therapien erhalten haben
• Patienten mit früherer Cabozantinib -Verwendung
• Patienten mit einer Chemotherapie, zytotoxischen, biologischen, Strahlung oder einer anderen systemischen Antikrebs -Therapie innerhalb von 4 Wochen vor der Behandlung am Studie 1
• Patienten, die innerhalb von 14 Tagen oder einer anderen Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine Palliativstrahlentherapie für Knochenmetastasierung erhalten haben
• Patienten, die innerhalb von 6 Wochen (42 Tagen) vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine systemische Behandlung mit Radionukliden unterzogen wurden
• Patienten, die eine lokale Krebstherapie erhalten haben, einschließlich einer Operation, einer perkutanen Ethanolinjektion (PEI), einer Hochfrequenzablation (RFA), der Mikrowellenablation (MWA), der transarteriellen Chemoembolisierung (TACE) oder der transarteriellen Radioembolization (TARE) innerhalb der ersten Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung

• Patienten mit unberührter Toxizität National Cancer Institute (NCI) gemeinsame Terminologiekriterien für unerwünschtes Ereignis (CTCAE 5.0). Die folgenden Ausnahmen:

  • Alopezie, Vitiligo und die in den Einschlusskriterien definierten Laborwerte
  • Patienten mit Grad ≥ 2 Neuropathie werden nach Absprache mit dem behandelnden Arzt von Fall zu Fall bewertet
  • Patienten mit irreversibler Toxizität, die nicht vernünftigerweise durch die Behandlung mit Zanzalintinib verschärft werden kann

• Patienten mit einer bekannten vorherigen oder gleichzeitigen Malignität, die sich innerhalb von 2 Jahren nach der ersten Dosis der Studienbehandlung eine aktive Behandlung entwickelt oder erfordert

  • Hinweis: Die folgenden Ausnahmen können gemacht werden:

    • Bei Patienten mit malignen Erkrankungen wie Basalzellkarzinom der Haut oder dem Plattenepithelkarzinom des Haut, das eine potenziell kurative Therapie oder in situ -Gebärmutterhalskrebs unterzogen hat; oder oberflächliche Hautkrebserkrankungen, lokalisierte niedriggradige Tumoren, die als geheilt und nicht mit systemischer Therapie behandelt wurden, und im Übrigen diagnostizierte Prostatakrebs, wenn sie als Stadium ≤ T2N0m0 und Gleason-Score ≤ 6 bewertet wurden
    • Bei Patienten mit einer vorherigen oder gleichzeitigen Malignität, deren Naturgeschichte oder Behandlung nicht das Potenzial haben, die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung des Untersuchungsregimes zu beeinträchtigen

• Patienten mit bekannten Hirnmetastasen oder Schädel -Epiduralerkrankungen, es sei denn

  • Anmerkung: Patienten mit einem zufälligen Befund einer isolierten Gehirnläsion <1 cm Durchmesser können nach der Zulassung von Untersuchungen in Anspruch genommen werden, wenn die Läsion 28 Tage vor der ersten Dosis radiographisch stabil ist und keine Behandlung pro Ermittlungsurteil erfordert
  • Hinweis: Anspruchsberechtigte Patienten müssen neurologisch asymptomatisch und ohne Kortikosteroidbehandlung zum Zeitpunkt der ersten Dosis der Studienbehandlung sein
  • HINWEIS: Basis von Schädelläsionen ohne endgültige Hinweise auf die Beteiligung von Dural- oder Gehirnparenchymalen ist erlaubt
• Patienten mit allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Zanzalintinib zurückzuführen sind

• Patienten, die eine gleichzeitige Antikoagulationstherapie mit oralen Antikoagulanzien (z. B. Warfarin- oder Direkt -Thrombin -Inhibitoren) und Thrombozyteninhibitoren (z. B. Clopidogrel) haben

  • Zugelassene Antikoagulanzien sind die folgenden:

    • Prophylaktische Verwendung von niedrig dosiertem Aspirin für den Cardio-Schutz (pro lokal anwendbare Richtlinien) und niedrig dosierte Heparine mit niedrigem Molekulargewicht (LMWH)
    • Therapeutische Dosen von LMWH oder Antikoagulation mit direkten Faktor -XA
  • Hinweis: Die Patienten müssen orale Antikoagulanzien innerhalb von 3 Tagen oder 5 Halbwertszeiten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung abgesetzt haben, je nachdem, welcher Wert länger ist

• Patienten, die komplementäre Medikamente (z. B. Kräuterpräparate oder traditionelle chinesische Medikamente) einnehmen, um die untersuchte Krankheit innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1 Tag 1 zu behandeln

  • Hinweis: Die Einnahme ergänzender Medikamente zur Behandlung von Symptomen des Krebses ist erlaubt

• Der Patient hat unkontrollierte, signifikante Intercurrent- oder jüngste Krankheiten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden Bedingungen:

  • Sich verschlechternde kardiovaskuläre Störungen:

    • Cangestive Heart Versagen (CHF) New York Heart Association Klasse 3 oder 4, Klasse 2 oder höher instabile Angina pectoris, new-einset-Angina, schwerwiegende Herzrhythmien (z. B. ventrikuläres Flattern, ventrikuläre Fibrillation, Torsades de Pointes)
    • Ejektionsfraktion <50% beim Screening -Echokardiogramm (Echo) oder beim multigierten Erfassungsscan (Muga)
    • Unkontrollierte Hypertonie definiert als anhaltender Blutdruck (BP)> 150 mm Hg Systolisch von> 90 mm Hg diastolisch trotz optimaler blutdrucksenkender Behandlung
    • Schlaganfall (einschließlich vorübergehender ischämischer Angriff [TIA]), Myokardinfarkt oder andere klinisch signifikante ischämische Ereignisse innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung

    • Lungenembolie (PE) oder Thrombose (Tiefvene (DVT) oder frühere klinisch signifikante venöse oder nicht-CVA/TIA-arterielle thromboembolische Ereignisse innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung

      • Hinweis: Patienten mit einer DVT -Diagnose innerhalb von 6 Monaten sind zulässig, wenn sie asymptomatisch und stabil im Screening sind und mindestens 1 Woche vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine stabile Dosis des Antikoagulans ohne klinisch signifikante hämorrhagische Komplikationen durch das Antikoagulationsregime haben
      • Hinweis: Patienten, die keine vorherige Antikoagulationstherapie benötigen
    • Vorgeschichte der Myokarditis

  • Magen -Darm -Störungen (GI), einschließlich derjenigen, die mit einem hohen Risiko einer Perforation oder Fistelbildung verbunden sind:

    • Tumoren, die in den GI -Trakt aus externer Eingeweide eindringen
    • Aktive Peptische Ulkuserkrankung, entzündliche Darmerkrankung, Divertikulitis, Cholezystitis, symptomatische Cholangitis oder Blinddarmentzündung oder akute Pankreatitis
    • Abdominalfistel, Magen-Darm-Perforation, Darmobstruktion oder intraabdominaler Abszess müssen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung bestätigt werden
    • Hinweis: Die vollständige Heilung eines intraabdominalen Abszesses muss vor der ersten Dosis der Studienbehandlung bestätigt werden
    • Bekannte Magen- oder Speiseröhrenvarizen
    • Akute Obstruktion des Darms, Magenauslasss oder Pankreas- oder Gallengangs innerhalb von 6 Monaten, es sei denn
• Patienten mit klinisch signifikanter Hämaturie, Hämatemese oder Hämoptyse von> 0,5 Teelöffel (2,5 ml) rot
• Patienten mit symptomatischen kavitierenden Lungenläsion (en) oder endobronchialen Erkrankungen (asymptomatische oder abgestrahlte Läsionen erlaubt)

• Patienten mit Läsionen, die in großes Blutgefäß eindringen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die Vena cava inferior, die Lungenarterie oder die Aorta

  • Anmerkung: Patienten mit intravaskulärer Tumorverlängerung (z. B. Tumor -Thrombus in Nierenvenen oder unteren Vena Cava) können nach der Zulassung von Principal Investigator (PI) in Frage kommen. Patienten mit Läsionen, die in das hepatische Portalgefäßsystem eindringen, sind berechtigt

• Patienten mit anderen klinisch signifikanten Erkrankungen, die eine sichere Teilnahme durch die Studie ausschließen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  • Aktive Infektion, die eine systemische Behandlung erfordert

    • Hinweis: Dieses Kriterium gilt nur bei der Einschreibung. Wenn ein Patient während der Studienbehandlung eine Infektion entwickelt, erhalten sie möglicherweise weiterhin eine Studienbehandlung
    • Hinweis: Die prophylaktische Antibiotika -Behandlung ist erlaubt

  • Bekannte Infektion mit akutem Hepatitis B -Virus (HBV)

    • Hinweis: Probanden mit einer aktiven Infektion mit Hepatitis B (HBV) (definiert durch Hepatitis -B -Virus -Oberflächenantigen [HBSAG] positiv) müssen die antivirale Therapie der Versorgung aufnehmen und HBV -Desoxyribonukleinsäure (DNA) <500 IU/ml aufweisen. Bitte beachten Sie, dass dieses Labor keine Anspruchsberechtigung ist. Wenn es jedoch zuvor im Rahmen der Gesundheitsversorgung des Patienten abgeschlossen wurde, sollte es für die Berechtigung dokumentiert werden

  • Patienten mit aktiven, unkontrollierten Infektion mit Hepatitis -C -Viru sind berechtigt

    • Hinweis: Die antivirale Behandlung des Hepatitis -C -Virus (HCV) ist mit PI -Zulassung zulässig

  • Bekannter menschlicher Immundefizienzvirus (HIV) oder erworbenes Immunschwäches-Syndrom (AIDS) -bezogene Krankheit

    • Hinweis: Mit Ausnahme von Patienten, die alle folgenden Kriterien erfüllen:

      • Bei einer stabilen antiretroviralen Therapie
      • CD4+ T -Zellzahl ≥ 200/UL
      • Eine nicht nachweisbare Viruslast
    • HINWEIS: Um berechtigt zu sein, müssen Teilnehmer, die Cytochrom P450 (CYP) -Hemmer (z. B. Zidovudin, Ritonavir, Cobicistat, Didanosin) oder CYP3 -Induktoren (Efavirenz) einnehmen, zu einem Differenzregime wechseln, das 7 Tage vor der Initiierung der Behandlung der Studienbehandlung nicht enthalten ist. Antiretrovirale Therapien (ART) müssen mindestens 28 Tage vor der ersten Dosis eingegangen sein
    • HINWEIS: CD4+ T -Zellenzahlen und die Viruslast werden vom örtlichen Gesundheitsdienstleister pro Versorgungstandard überwacht

  • Schwerwiegende nicht heilende Wunde/Geschwüre/Knochenfraktur

    • Hinweis: Nicht heilende Wunden oder Geschwüre sind zulässig, wenn sie auf Tumor-assoziierte Hautläsionen zurückzuführen sind
  • Malabsorption -Syndrom
  • Pharmakologisch nicht kompensierte, symptomatische Hypothyreose
  • Schwere Leberbeeinträchtigung (Kinder-Pugh C)
  • Voraussetzung für Hämodialyse oder Peritonealdialyse
  • Vorgeschichte von festem Organ oder allogenen Stammzelltransplantation

• Patienten mit jüngster Operation innerhalb der folgenden Parameter:

  • Hauptoperation (z. B. GI -Operation oder Entfernung/Biopsie der Gehirnmetastasierung) innerhalb von 8 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
  • Frühere laparoskopische Operationen (d. H. Nephrektomie) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Geringere Operation (z. B. einfache Exzision, Zahnfeuerung) innerhalb von 5 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
  • Vollständige Wundheilung aus einer größeren Operation und einer geringfügigen Operation (z. B. einfacher Exzision, Zahnfeuer
  • Patienten mit klinisch relevanten anhaltenden Komplikationen durch frühere Operationen sind nicht berechtigt

  • Geringere Operation (z. B. einfache Exzision, Zahnfeuerung) innerhalb von 5 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung

    • HINWEIS: Wenn ein Patient eine kürzlich außerhalb des verbleibten Intervalls operiert wurde, muss eine vollständige Wundheilung aus dieser Operation vor der ersten Dosis der Studienbehandlung stattgefunden haben
    • Hinweis: Frische Tumorbiopsien sollten mindestens 5 Tage vor der Registrierung durchgeführt werden. Patienten mit klinisch relevanten anhaltenden Komplikationen aus früheren chirurgischen Eingriffen, einschließlich Biopsien, sind nicht berechtigt

• Patienten mit korrigiertem QT -Intervall, berechnet durch die Frherdenformel (QTCF)> 480 ms innerhalb von 14 Tagen pro Elektrokardiogramm (EKG) vor der ersten Dosis der Studienbehandlung

  • HINWEIS: Dreifach -EKG -Bewertungen werden durchgeführt, und der Durchschnitt dieser 3 aufeinanderfolgenden Ergebnisse für QTCF wird verwendet, um die Berechtigung zu bestimmen

• Patienten, die schwanger sind (positiver Serum- oder Urintest innerhalb von 72 Stunden vor der Einschreibung) oder Krankenpflege. Schwangere werden von dieser Studie ausgeschlossen, weil Zanzalintinib ein Tyrosinkinase-Inhibitor der nächsten Generation (TKI) mit potenzieller teratogener oder abortifacient-Wirkungen ist. Da es ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für AEs bei Säuglingen für Pflegekinder für die Behandlung des Krankenpflegeelternteils mit Zanzalintinib besteht

  • POCBP gelten als bildendem Potenzial, es sei denn, eines der folgenden Kriterien ist erfüllt: dauerhafte Sterilisation (Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie oder bilaterale Oophorektomie) oder dokumentierte Postmenopaus-Status nach der Menopaus (definiert als 12 Monate der Amenorrhea in einer Frau, die in der Lage ist, in der Fehlen eines anderen Biologischen oder physiologischen Ursachen zu achten. Darüber hinaus muss POCBP <55 Jahre alte Jahre ein Serumfollikel-stimulierendes Hormon [FSH] -Pegel> 40 MIU/ml haben, um die Wechseljahre zu bestätigen).
  • HINWEIS: Die Dokumentation kann die Überprüfung von Krankenakten, medizinischen Untersuchungen oder das Interview für Krankengeschichte durch Personal der Studienstelle umfassen
  • Hinweis: Wenn ein Urinschwangerschaftstest positiv ist oder nicht negativ bestätigt werden kann, ist ein Serumschwangerschaftstest erforderlich
• Patienten mit psychiatrischen Krankheiten/sozialen Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken oder eine Einverständniserklärung gemäß der Stellungnahme des behandelnden Ermittlers ergeben würden
• Patienten mit anderen Erkrankungen, die nach Meinung des Forschers die Sicherheit des Patienten oder die Fähigkeit des Patienten, die Studie abzuschließen, beeinträchtigen würden

• Patienten mit dokumentierter hepatischer Enzephalopathie (HE) innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung

  • Patienten mit klinisch aussagekräftiger Aszites (d. H. Aszites, die innerhalb von 2 Wochen vor der Registrierung eine Parazentese oder Eskalation in der Diuretik benötigen, Zyklus 1 Tag 1 (C1D1)