Zanzalintinib w drugiej linii i poza nią w leczeniu zaawansowanego raka wątroby

Kryteria włączenia:

• Pacjenci z potwierdzonym zdiagnozowanym rakiem wątrobowokomórkowym (HCC), którzy nie są popularni w leczeniu leczniczym
• Pacjenci musieli udokumentować obiektywny postęp radiograficzny podczas leczenia lub po leczeniu z dowolną terapią pierwszego lub drugiego liniowego lub nietolerancję na dowolną terapię pierwszego lub drugiego liniowego, które obejmują kombinację opartą na immunoterapii lub leczenie nieimmunoterapii, z wyjątkiem kabozantinibu
• Pacjenci muszą mieć wynik klasy A lub Child-Pugh klasy B (B7 lub B8) za śmiertelność marskości wątroby. Child-Pugh klasa B, B9 jest wykluczona
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w wersji guzów litych (RECIST) (v) 1.1
• Pacjenci mogli mieć do dwóch wcześniejszych terapii (bez kabozantinibu) w zaawansowanych przestrzeni. Promieniowanie paliatywne lub terapie locoregionalne nie są uważane za linię terapii
• Pacjenci muszą mieć wiek ≥ 18 lat
• Pacjenci muszą wykazywać status A/An Group Oncology Group (ECOG) 0-1 (Karnofsky ≥ 60%)
• Child-Pugh Klasa A: bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1500/MCL bez wsparcia czynnika stymulującego kolonię granulocytów w ciągu 2 tygodni od badania próbek laboratoryjnych pobierania próbek laboratoryjnych
• Child-Pugh Klasa B: bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1200/MCL bez wsparcia czynnika stymulującego kolonię granulocytów w ciągu 2 tygodni od badania próbek laboratoryjnych pobierania próbek laboratoryjnych
• Child-Pugh Klasa A: hemoglobina (HGB) ≥ 9 g/dl bez transfuzji w ciągu 2 tygodni od pobierania próbek laboratoryjnych
• Child-Pugh Klasa B: hemoglobina (HGB) ≥ 8,5 g/dl bez transfuzji w ciągu 2 tygodni od pobierania próbek laboratoryjnych
• Child-Pugh Klasa A: płytki krwi (PLT) ≥ 75 000/MCL bez transfuzji w ciągu 2 tygodni od pobierania próbek laboratoryjnych
• Child-Pugh Klasa B: płytki krwi (PLT) ≥ 60 000/MCL bez transfuzji w ciągu 2 tygodni od pobierania próbek laboratoryjnych
• Klasa A Child-Pugh: Międzynarodowy stosunek znormalizowany (INR) ≤ 1,7 x górna granica normalnego (ULN)
• Child-Pugh Klasa B: międzynarodowy stosunek znormalizowany (INR) ≤ 2,3 x górna granica normalnego (ULN)
• Child-Pugh Klasa A: Aktywowany czas tromboplastyny ​​(APTT) ≤ 1,2 x górna granica normy (ULN)
• Child-Pugh Klasa B: Aktywowany czas tromboplastyny ​​(APTT) ≤ 1,2 x górna granica normy (ULN)
• Klasa A Child-Pugh: całkowita bilirubina ≤ 3,0 mg/dl (dla osób z chorobą Gilberta ≤ 3 x ULN)
• Child-Pugh Klasa B: całkowita bilirubina ≤ 3,0 mg/dl (dla osób z chorobą Gilberta ≤ 3 x ULN)
• Child-Pugh klasa A: albumina ≥ 2,5 (g/dl)
• Child-Pugh Class B: Albumina ≥ 2,5 (G/DL)
• Child-Pugh Klasa A: asparaginian aminotransferaza (AST) (glutamiczna transaminaza szczawiczna w surowicy [SGOT]) ≤ 5 x ULN instytucjonalna (określanie modyfikacji przerzutów do wątroby, jak ma to miejsce)
• Child-Pugh Klasa B: AST (SGOT) ≤ 5 X Institutional ULN (określanie modyfikacji przerzutów do wątroby, jak dotyczy)
• Child-Pugh Klasa A: aminotransferaza alanina (ALT) (pyruwiczna transaminaza gluwiczna w surowicy [SGPT]) ≤ 5 x ULN instytucjonalna (określanie modyfikacji przerzutów wątroby, jeśli dotyczy)
• Child-Pugh Klasa B: ALT (SGPT) ≤ 5 X Institutional ULN (określanie modyfikacji przerzutów do wątroby, jak dotyczy)
• Dziecko-Pugh Klasa A: fosfataza alkaliczna (ALP) ≤ 5,0 x ULN instytucjonalna
• Child-Pugh Klasa B: ALP ≤ 5,0 x ULN instytucjonalny
• Child-Pugh Klasa A: Klasyna> 40 ml/ minutę Jeśli kreatynina w surowicy jest podwyższona powyżej 1,5 x ULN
• Child-Pugh Klasa B: Klasyna> 40 ml/ minutę Jeśli kreatynina w surowicy jest podniesiona powyżej 1,5 x ULN
• Klasa A Child-Pugh: Stosunek białka moczu do kreatyniny (UPCR) ≤ 1,5 mg/mg (≤ 169,8 mg/mmol) kreatynina
• Klasa Bugh Klasa B: Stosunek białka moczu do kreatyniny (UPCR) ≤ 1,5 mg/mg (≤ 169,8 mg/mmol) kreatynina
• Pacjenci o potencjale zawierającym dzieci (POCBP) i którykolwiek z ich partnerów z zdolnością reprodukcyjną produkującą nasienie muszą zgodzić się na zastosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji w trakcie badania i przez 186 dni po ostatniej dawce leczenia. Wymagana jest również dodatkowa metoda antykoncepcyjna, taka jak metoda barierowa (np. Prezerwatywa)
• Pacjenci z produkującym nasieniem zdolności reprodukcyjnej (PWSPRC) leczeni lub włączani do tego protokołu muszą zgodzić się na zastosowanie odpowiedniej antykoncepcji (metoda kontroli urodzeń lub bariery hormonalnej lub barierowej; abstynencja) z partnerami o potencjale porodu od czasu świadomej zgody, na czas trwania badania oraz przez 96 dni po zakończeniu leczenia terapii
• POCBP musi zgodzić się na zastosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji w trakcie badania i przez 186 dni po ostatniej dawce leczenia. Wymagana jest również dodatkowa metoda antykoncepcyjna, taka jak metoda barierowa (np. Prezerwatywa)
• Pacjenci muszą mieć możliwość zrozumienia i gotowości do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody i przestrzegania wymagań dotyczących badania
• Pacjenci muszą mieć zdolność do połknięcia, zatrzymywania i wchłaniania leków doustnych lub spożywania zawiesiny doustnie lub przez nosowoczerską (NG) lub gastrostomię (PEG) rurkę

Kryteria wykluczenia:

• Pacjenci z wcześniejszym leczeniem zanzalintinibem
• Pacjenci, którzy otrzymali jakikolwiek rodzaj inhibitora kinazy na małym cząsteczce (w tym badany inhibitor kinazy) w ciągu 14 dni przed badaniem 1 Dnia 1
• Pacjenci, którzy otrzymali ≥ 3 wcześniejsze terapie w zaawansowanym otoczeniu
• Pacjenci z wcześniejszym stosowaniem kabozantinibu
• Pacjenci, którzy mieli chemioterapię, cytotoksyczne, biologiczne, promieniowanie lub inne leczenie przeciwnowotworowe (w tym badanie) w ciągu 4 tygodni przed badaniem 1 Dnia leczenia
• Pacjenci, którzy otrzymali radioterapię paliatywną w przypadku przerzutów kości
• Pacjenci, którzy przeszli ogólnoustrojowe leczenie radionuklidami w ciągu 6 tygodni (42 dni) przed pierwszą dawką badanego leczenia
• Pacjenci, którzy otrzymali jakąkolwiek lokalną terapię przeciwnowotworową, w tym operację, przezskórne wstrzyknięcie etanolu (PEI), ablację częstotliwości radiowej (RFA), ablacja mikrofalowa (MWA), transgraniczna chemoembolizacja (TACE) lub radioembolizacja radiowa przez transmisja tętnicowa (TARE) w ciągu 28 dni

• Pacjenci z jakimkolwiek nierozwiązanym toksycznością National Cancer Institute (NCI) Wspólne kryteria terminologii dla zdarzeń niepożądanych (CTCAE 5.0) stopień> 1 na początku, w tym zdarzenia niepożądane związane z odpornością (IRAE), związane z wszelkimi wcześniejszymi metodami leczenia, chyba że AE (AE (S) są klinicznie nieistotne i/lub stabilne na leczeniu wsparżającym (EG, fizjologiczne zastępcze, z poprzednich antyczerwatorów, z poprzednim terapia, z poprzednim terapia, z poprzednim terapia, z poprzednim terapia, a następnie terapiatem, z poprzednim terapia, a poprzedni terapia, a następnie terapia ANTERAPATEROD. następujące wyjątki:

  • Wartości łysienia, bielactw i laboratoryjne zdefiniowane w kryteriach włączenia
  • Pacjenci z neuropatią stopnia ≥ 2 będą oceniani na zasadzie przypadków po konsultacji z lekarzem leczniczym
  • Pacjenci z nieodwracalną toksycznością, których nie spodziewane są zaostrzenie przez leczenie zanzalintinibem, mogą być uwzględnione dopiero po konsultacji z głównym badaczem

• Pacjenci ze znaną wcześniej lub równoczesną nowotworami, która postępuje lub wymaga aktywnego leczenia w ciągu 2 lat od pierwszej dawki leczenia badanego

  • Uwaga: Można dokonać następujących wyjątków:

    • W przypadku pacjentów z nowotworami nowotworowymi, takimi jak rak podstawowy skóry lub rak płaskonabłonkowy skóry, który ulegał potencjalnie leczniczej terapii lub raka szyjki macicy in situ; lub powierzchowne nowotwory skóry, zlokalizowane guzy niskiej jakości uznane za utwardzone i nie leczone terapią ogólnoustrojową, a przypadkowo zdiagnozowano raka prostaty, jeżeli oceniono jako stadium ≤ T2N0M0 i wynik Gleason ≤ 6
    • W przypadku pacjentów z wcześniejszym lub równoczesnym nowotworem nowotworów, których naturalna historia lub leczenie nie mogą zakłócać bezpieczeństwa lub oceny skuteczności schematu badawczego

• Pacjenci ze znanymi przerzutami mózgu lub chorobą zewnątrzoponową czaszki, chyba że odpowiednio leczą radioterapią i/lub operacją (w tym radiochirurgia) i stabilni przez co najmniej 28 dni przed pierwszą dawką badanego leczenia

  • Uwaga: Pacjenci z przypadkowym ustaleniem izolowanej zmiany mózgu <1 cm średnicy mogą być kwalifikowalni po zatwierdzeniu głównego badacza, jeżeli zmiana jest stabilna radiograficzna przez 28 dni przed pierwszą dawką i nie wymaga leczenia na wyrok badacza
  • Uwaga: Kwalifikujący się pacjenci muszą być neurologicznie bezobjawowe i bez leczenia kortykosteroidami w momencie pierwszej dawki badanego leczenia
  • UWAGA: Baza zmian czaszki bez ostatecznych dowodów na zaangażowanie miąższowe Dural lub mózgu są dozwolone
• Pacjenci z reakcjami alergicznymi przypisanymi związkom o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym do zanzalintynibu

• Pacjenci, którzy są na towarzyszącym leczeniu przeciwzakrzepowym z doustnymi przeciwkoagulantami (np. Warfaryna lub bezpośrednie inhibitory trombiny) i inhibitory płytek krwi (np. Klopidogrel)

  • Dozwolone antykoagulanty są następujące:

    • Profilaktyczne stosowanie niskiej dawki aspiryny do ochrony sercowo-chronionej (na lokalne obowiązujące wytyczne) i heparyny niskiej masy cząsteczkowej (LMWH) (LMWH)
    • Terapeutyczne dawki LMWH lub przeciwzakrzepu z bezpośrednimi inhibitorami czynnika XA Rivaroxaban, edoksaban lub apiksaban u pacjentów bez znanych przerzutów mózgu, które są na stabilnej dawce leczenia przeciwzakrzepowego przez co najmniej 1 tydzień przed pierwszą dawką leczenia badawczego bez klinicznie istotnego hemorrhagicznego komplikacji
  • Uwaga: Pacjenci musieli przerywać doustne przeciwzakrzepuliny w ciągu 3 dni lub 5 okresów półtrwania przed pierwszą dawką badanego leczenia, w zależności od tego, w zależności od tego, w zależności od tego

• Pacjenci, którzy przyjmują wszelkie uzupełniające się leki (np. Suplementy ziołowe lub tradycyjne chińskie leki) w celu leczenia badanej choroby w ciągu 2 tygodni przed cyklem 1 dzień 1

  • Uwaga: Dozwolone jest przyjmowanie uzupełniających się leków w leczeniu objawów raka

• Pacjent ma niekontrolowane, znaczące choroby międzykrądowe lub niedawne, w tym między innymi następujące warunki:

  • Pogarszające się zaburzenia sercowo -naczyniowe:

    • Zorganizująca niewydolność serca (CHF) New York Heart Association klasy 3 lub 4, klasa 2 lub wyższa niestabilna dławica piersiowa, nowa dławica piersiowa, poważne arytmia serca (np. Trzepotanie komorowe, fibracja komorowa, Torsades de Pointes)
    • Frakcja wyrzutowa <50% na echokardiogramie badań przesiewowych (ECHO) lub multigowane skanowanie akwizycji (MUGA)
    • Niekontrolowane nadciśnienie zdefiniowane jako trwałe ciśnienie krwi (BP)> 150 mm Hg skurczowe> 90 mm Hg pomimo optymalnego leczenia przeciwnadciśnieniowego
    • Udar (w tym przejściowy atak niedokrwienny [TIA]), zawał mięśnia sercowego lub inne klinicznie istotne zdarzenia niedokrwienne w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leczenia

    • Zstraszanie płucne (PE) lub zakrzepica żył głębokich (DVT) lub wcześniejsze klinicznie istotne zawody żylne lub nie-CVA/TIA

      • UWAGA: Pacjenci z rozpoznaniem DVT w ciągu 6 miesięcy są dozwolone, jeśli bezobjawowe i stabilne podczas badań przesiewowych i są na stabilnej dawce przeciwzakrzepu przez co najmniej 1 tydzień przed pierwszą dawką badanego leczenia bez klinicznie istotnych powikłań krwotocznych wynikających z przepisów przeciwzakrzepowych
      • Uwaga: pacjenci, którzy nie wymagają wcześniejszej terapii przeciwzakrzepowej, mogą być kwalifikowalni, ale muszą być omówione i zatwierdzone przez głównego badacza
    • Wcześniejsza historia zapalenia mięśnia sercowego

  • Zaburzenia żołądkowo -jelitowe (GI), w tym obawy związane z wysokim ryzykiem perforacji lub tworzenia się przetoki:

    • Guzy atakujące przewód pokarmowy z wnętrzności zewnętrznej
    • Aktywna choroba wrzodowa, zapalna jelit, zapalenie uchyłków, zapalenie żółwia, objawowe zapalenie żółciowe lub zapalenie wyrostka robaczkowego lub ostre zapalenie trzustki
    • Przetoka brzucha, perforowanie przewodu pokarmowego, niedrożność jelit lub ropień wewnątrz brzuszny należy potwierdzić przed pierwszą dawką badanego leczenia
    • UWAGA: Całkowite gojenie ropnia w jamie brzusznej należy potwierdzić przed pierwszą dawką badanego leczenia
    • Znane żylaki żołądka lub przełyku
    • Ostra niedrożność jelit, wylotu żołądka lub przewodu trzustki lub żółci w ciągu 6 miesięcy, chyba że przyczyna niedrożności jest definitywnie zarządzana, a pacjent bezobjawowy
• Pacjenci z klinicznie istotnymi krwiomoczami, hematemezą lub krwiakiem> 0,5 łyżeczki (2,5 ml) czerwonej krwi lub innej historii znacznego krwawienia (np. Krwotok płuc) w ciągu 84 dni przed rejestracją
• Pacjenci z objawowymi kawitującymi zmianami płucami lub chorobą endobronochialną (dozwolone zmiany bezobjawowe lub promieniowane)

• Pacjenci ze zmianami atakującymi główne naczynie krwionośne, w tym między innymi dolną żyłą główną, tętnica płucną lub aorta

  • UWAGA: Pacjenci z przedłużeniem guza wewnątrznaczyniowego (np. Zakrzewnik guza w żyle nerkowej lub dolnej żyły żyły żyły) mogą być kwalifikowalni po zatwierdzeniu głównego badacza (PI). Kwalifikują się pacjenci ze zmianami atakującymi naczyń naczyniową w portalu wątrobowym

• Pacjenci z innymi klinicznie istotnymi zaburzeniami, które wykluczałyby bezpieczny udział w badaniu, w tym między innymi:

  • Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego

    • UWAGA: Kryterium to ma zastosowanie tylko przy rejestracji; Jeśli pacjent opracuje infekcję podczas leczenia na badaniu, może nadal otrzymywać leczenie na badaniu
    • Uwaga: Dozwolone jest profilaktyczne leczenie antybiotykami

  • Znane zakażenie ostrym wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV)

    • Uwaga: Badani z aktywnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) (zdefiniowane przez antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBSAG]) muszą być na standardzie terapii przeciwwirusowej i mieć kwas deoksyrybonukleinowy HBV (DNA) <500 IU/ml. Należy pamiętać, że to laboratorium nie jest wymagane do kwalifikowalności, jednak jeśli zostało ukończone wcześniej w ramach opieki zdrowotnej pacjenta, należy go udokumentować pod kątem kwalifikowalności

  • Pacjenci z aktywnymi, niekontrolowanymi zakażeniem wirusem wirusa wirusa wirusa wirusowego C są kwalifikujące się, pod warunkiem, że funkcja wątroby spełnia kryteria kwalifikowalności i otrzymują leczenie choroby na lokalną praktykę instytucjonalną

    • Uwaga: Leczenie przeciwwirusowe wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) jest dozwolone za zgodą PI

  • Znany ludzki wirus niedoboru odporności (HIV) lub choroba związana z niedoborem odporności (AIDS)

    • Uwaga: Z wyjątkiem pacjentów spełniających wszystkie następujące kryteria:

      • Na stabilnej terapii przeciwretrowirusowej
      • Liczba komórek T CD4+ ≥ 200/UL
      • Niewykrywalne obciążenie wirusowe
    • Uwaga: Aby być kwalifikowalni, uczestnicy przyjmujący inhibitory cytochromu P450 (CYP) (np. Zidovudyna, rytonawir, Cobicistat, Didanozyna) lub induktory CYP3 (Efawirenz) muszą zmienić się na inne regumy, które nie obejmują tych leków 7 dni przed rozpoczęciem badania. Terapie przeciwretrowirusowe (ART) musiały być odbierane przez co najmniej 28 dni przed pierwszą dawką
    • Uwaga: Liczba komórek T CD4+ i obciążenie wirusowe są monitorowane na standard opieki przez lokalnego lekarza opieki zdrowotnej

  • Poważne złamanie rany/wrzód/wrzody/kości

    • Uwaga: rany lub wrzody nie docierające są dozwolone, jeśli są one spowodowane zmianami skóry związanymi z nowotworami
  • Zespół Malabsorpcji
  • Farmakologicznie nieskompensowany, objawowy niedoczynność tarczycy
  • Ciężkie upośledzenie wątroby (Child-Pugh C)
  • Wymaganie hemodializy lub dializy otrzewnej
  • Historia przeszczepu narządów stałych lub allogenicznych komórek macierzystych

• Pacjenci z ostatnią operacją w ramach następujących parametrów:

  • Główna operacja (np. Chirurgia GI lub usuwanie/biopsja przerzutów mózgu) w ciągu 8 tygodni przed pierwszą dawką badanego leczenia
  • Wcześniejsze operacje laparoskopowe (tj. Nefrektomia) w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką badań. Drobna operacja (np. Proste wycięcie, ekstrakcja zęba) w ciągu 5 dni przed pierwszą dawką badań leczenia
  • Całkowite gojenie się ran po poważnej operacji i niewielkiej operacji (np. Proste wycięcie, ekstrakcja zębów) musiało wystąpić przynajmniej przed pierwszą dawką leczenia badanego
  • Pacjenci z klinicznie istotnymi ciągłymi powikłaniami z wcześniejszej operacji nie są uprawnieni

  • Drobna operacja (np. Proste wycięcie, ekstrakcja zęba) w ciągu 5 dni przed pierwszą dawką badań leczenia

    • UWAGA: Jeśli pacjent miał niedawną operację poza zakazanym przedziałem, całkowitego gojenia się ran na podstawie wspomnianej operacji musiało wystąpić przed pierwszą dawką badanego leczenia
    • UWAGA: Świeże biopsje guza należy wykonać co najmniej 5 dni przed rejestracją. Pacjenci z klinicznie istotnymi powikłaniami z wcześniejszych zabiegów chirurgicznych, w tym biopsji, nie są kwalifikowalni

• Pacjenci z skorygowanym odstępem QT obliczeni przez wzór Fridericia (QTCF)> 480 ms w ciągu 14 dni na elektrokardiogram (EKG) przed pierwszą dawką badanego leczenia

  • UWAGA: Zostaną przeprowadzone potrójne oceny EKG, a średnia z tych 3 kolejnych wyników dla QTCF zostanie wykorzystana do ustalenia kwalifikowalności

• Pacjenci, którzy są w ciąży (pozytywny test surowicy lub moczu w ciągu 72 godzin przed zapisaniem się) lub pielęgniarstwa. Osoby w ciąży są wykluczeni z tego badania, ponieważ Zanzalintinib jest inhibitorem kinazy tyrozynowej nowej generacji (TKI) z potencjałem działań teratogennych lub aborcji. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko AES u niemowląt pielęgniarskich wtórnych do leczenia opiekuńczego rodzica zanzalintinibem, karmienie piersią należy przerwać, jeśli rodzic pielęgniarski jest leczony Zanzalintinib

  • POCBP jest uważany za potencjał dziecięcy, chyba że spełnione jest jedno z następujących kryteriów: stała sterylizacja (histerektomia, obustronna salpingektomia lub obustronna wycięcie wycięcia) lub udokumentowane przyczyny po menopauzie (zdefiniowane jako 12 miesięcy amenorrhea w kobiecie> 45 lat osiągnięcia poziomów biologicznych lub fizjologicznych. Ponadto POCBP <55 lat musi mieć hormon stymulujący pęcherzyk w surowicy [FSH] poziom> 40 miu/ml, aby potwierdzić menopauzę)
  • UWAGA: Dokumentacja może obejmować przegląd dokumentacji medycznej, badanie lekarskie lub wywiad z historią medyczną przez personel strony badawczej
  • Uwaga: Jeśli test ciążowy moczu jest dodatni lub nie można go potwierdzić ujemne, wymagany będzie test ciążowy w surowicy
• Pacjenci z chorobą psychiczną/sytuacjami społecznymi, które ograniczałyby zgodność z wymogami badania lub wyrażała świadomą zgodę, zgodnie z opinią leczenia badacza
• Pacjenci z innymi stanami, które zdaniem badacza zagroziliby bezpieczeństwu pacjenta lub zdolności pacjenta do ukończenia badania

• Pacjenci z udokumentowaną encefalopatią wątrobową (HE) w ciągu 6 tygodni przed pierwszą dawką leczenia badanego

  • Pacjenci z klinicznie znaczącymi wodobrzuszonymi (tj. Wmuchici wymagające paracenteza lub eskalacji w lekach moczopędnych) w ciągu 2 tygodni przed rejestracją, cykl 1 dzień 1 (C1D1)