Une étude des comprimés CS060380 chez des patients atteints de MASH et d'obésité

Critères d'inclusion :

• Âge de 18 à 65 ans (inclus), homme ou femme.
• Teneur en graisse hépatique ≥10 % mesurée par IRM-PDFF au dépistage.
• IMC ≥30 kg/m².
• Changement de poids ≤5 % au cours des 3 mois précédant le dépistage avec contrôle uniquement par régime et exercice (autodéclaré). Le changement de poids est calculé comme suit : (Poids maximum - Poids minimum dans les 3 mois avant le dépistage) / Poids maximum × 100 %.
• Hémoglobine glyquée (HbA1c) <6,5 % au dépistage.
• Glycémie veineuse à jeun <7 mmol/L au dépistage.
• Tous les participants en âge de procréer acceptent d'utiliser des mesures contraceptives physiques et/ou pharmacologiques efficaces de la période de dépistage jusqu'à 3 mois après la fin de l'essai, et n'ont aucun projet récent de don de sperme, d'ovocytes ou de grossesse.
• Consentement volontaire à participer à cet essai clinique et fourniture d'un consentement éclairé écrit.

Critères d'exclusion :

Diagnostic de diabète sucré de type 2, diabète de type 1, diabète monogénique, diabète dû à une lésion pancréatique (par exemple, diabète post-pancréatite) ou autre diabète secondaire avant la randomisation.

• ≥2 épisodes d'hypoglycémie (glycémie ≤2,8 mmol/L chez les patients non diabétiques) dans les 6 mois précédant le dépistage.
• Fonction gastro-intestinale altérée ou maladie gastro-intestinale pouvant affecter l'absorption des médicaments oraux, telles que des maladies gastro-intestinales sévères (ulcère peptique, gastrite érosive ou atrophique), gastrectomie partielle, ou symptômes gastro-intestinaux de grade >1 (par exemple, nausées, vomissements ou diarrhée) au dépistage.
• Maladies thyroïdiennes incluant hyperthyroïdie et hypothyroïdie [les participants avec des lésions thyroïdiennes bénignes (par exemple, nodules thyroïdiens) peuvent participer à cette étude] ou maladies hypophysaires, ou utilisation à long terme d'un traitement de substitution par hormones thyroïdiennes, de médicaments antithyroïdiens, ou de médicaments pouvant affecter la production d'hormones thyroïdiennes et/ou interférer avec la fonction thyroïdienne (incluant mais non limité à : méthimazole, propylthiouracile, inhibiteurs de tyrosine kinase, lithium, iodures et glucocorticoides, etc.).
• Diagnostic antérieur d'obésité causée par des maladies endocriniennes ou des mutations monogéniques, incluant mais non limité à : obésité hypothalamique, obésité hypophysaire, obésité hypothyroïdienne, syndrome de Cushing, insulinome, acromégalie et hypogonadisme.
• Chirurgie bariatrique antérieure (incluant gastrectomie longitudinale, bypass gastrique Roux-en-Y, ou procédures combinées, etc.) ou utilisation de dispositifs médicaux pour le traitement de l'obésité, ou planification de telles procédures pendant l'essai ; sauf liposuccion ou lipectomie abdominale réalisée plus de 1 an avant le dépistage ; anneau gastrique ajustable retiré plus de 1 an avant le dépistage ; retrait de ballon intragastrique plus de 1 an avant le dépistage.
• Toute contre-indication à l'IRM (incluant mais non limité à : claustrophobie sévère, stents coronaires, dispositifs d'implantation coronaire, tour de taille dépassant la capacité du scanner rendant l'examen IRM-PDFF impossible). Si les stents coronaires ou autres dispositifs n'interfèrent pas avec le fonctionnement de l'appareil IRM, l'investigateur peut décider à sa discrétion d'autoriser l'inclusion.
• Don de sang dans les 3 mois précédant le dépistage, ou perte sanguine totale (excluant les saignements physiologiques féminins) due à un don de sang ou autres raisons atteignant ou dépassant 400 mL dans les 6 mois.
• Utilisation d'agonistes des récepteurs du glucagon-like peptide-1 (GLP-1 RA) ou de préparations composées contenant des composants GLP-1 RA dans les 3 mois précédant la randomisation.
• Utilisation de tout médicament amaigrissant approuvé ou non approuvé (par exemple, orlistat, lorcaserin, phentermine/topiramate, naltrexone/bupropion, etc.) ou médicaments affectant le poids corporel (incluant les médicaments à base de plantes chinoises), produits de santé, substituts de repas, ou traitements d'acupuncture pour la perte de poids dans les 3 mois précédant la randomisation.
• Utilisation de médicaments pouvant causer une prise de poids significative : traitement par glucocorticoides systémiques pendant plus de 1 semaine ; antidépresseurs tricycliques ; médicaments antipsychotiques ou antiépileptiques (par exemple, imipramine, amitriptyline, mirtazapine, paroxétine, phénelzine, chlorpromazine hydrochloride, clozapine, olanzapine, acide valproïque et ses dérivés, préparations de lithium, thioridazine), etc., dans les 3 mois précédant la randomisation.
• Antécédent de traitement pendant plus de 1 semaine tel que nutrition parentérale totale (TPN), amiodarone, méthotrexate, tétracycline, tamoxifène, œstrogènes à des doses excédant le traitement hormonal substitutif, stéroïdes anabolisants, acide valproïque, médicaments anticholinergiques, ou autres médicaments hépatotoxiques connus dans les 3 mois précédant la randomisation.
• Utilisation de vitamine E (≥800-1000 UI/jour), acides gras polyinsaturés, acide ursodésoxycholique, fibrates, statines dans les 3 mois précédant la randomisation, sauf si le participant avait une dose stable pendant 3 mois avant le dépistage, a continué à prendre jusqu'à la visite de dépistage, et continuera le même schéma médicamenteux pendant toute la durée de participation à l'étude.
• Utilisation de metformine, inhibiteurs de SGLT2 et autres agents hypoglycémiants dans les 3 mois précédant la randomisation.
• Utilisation d'inhibiteurs puissants des enzymes CYP3A, d'inducteurs puissants des enzymes CYP3A, ou d'inhibiteurs des transporteurs P-gp ou BCRP pouvant affecter le métabolisme ou l'absorption du médicament de l'étude dans les 14 jours précédant la randomisation ou au moins 5 demi-vies (selon la plus longue), voir Annexe 1.
• Utilisation de médicaments hépatoprotecteurs non autorisés par le protocole dans les 4 semaines précédant la randomisation ou utilisation prévue pendant l'étude clinique, incluant silymarine, bicyclol, préparations de glycyrrhizine (magnésium isoglycyrrhizinate, glycyrrhizine composée, d'ammonium glycyrrhizinate), sauf acide ursodésoxycholique, phosphatidylcholine polyénique et glutathion réduit utilisés de manière stable pendant ≥3 mois avant la randomisation.
• Traitement anticoagulant dans les 2 semaines précédant la randomisation : médicaments augmentant l'INR (par exemple, inhibiteurs du FXa, warfarine, héparine, etc.).
• Antécédent de consommation excessive d'alcool pendant plus de 3 mois consécutifs dans l'année précédant le dépistage. Note : La consommation excessive d'alcool est définie comme une consommation hebdomadaire moyenne d'alcool supérieure à environ 7 verres standards pour les femmes et supérieure à environ 14 verres standards pour les hommes. Un verre standard est défini comme toute boisson contenant 14g d'alcool pur, tel que 12 oz/360 ml de bière (5% d'alcool), 8 oz/240 ml de liqueur de malt (7% d'alcool), 5 oz/150 ml de vin (12% d'alcool), 1,5 oz/45 ml d'alcool fort (40% d'alcool).
• Hémoglobine ≥90 g/L au dépistage.
• ALT ≥2,5×LSN au dépistage.
• AST ≥2,5×LSN au dépistage.
• Albumine sérique (ALB) <35 g/L au dépistage.
• Rapport international normalisé (INR) >1,2 au dépistage.
• Bilirubine totale (TBil) >1,2×LSN au dépistage (sauf syndrome de Gilbert).
• Amylase sérique ou lipase ≥3×LSN au dépistage.
• Calcitonine ≥50 ng/L au dépistage.
• Taux de filtration glomérulaire estimé (eGFR) <50 mL/min/1,73m² au dépistage.
• Anomalies cliniquement pertinentes sur l'ECG à 12 dérivations qui, selon le jugement de l'investigateur, peuvent affecter la sécurité du participant ou l'interprétation des résultats de l'étude, telles que : au dépistage, intervalle QTcF corrigé par Fridericia >450 ms (hommes) ou >470 ms (femmes) [formule de Fridericia : QTcF = QT/(RR^0,33)].
• Hypertension non contrôlée : pression artérielle systolique assise ≥160 mmHg et/ou pression artérielle diastolique ≥100 mmHg.
• Antécédent de pancréatite aiguë ou chronique, ou pancréatite aiguë ou chronique au dépistage.
• Antécédent de cirrhose hépatique (par exemple, le participant a subi un examen histopathologique hépatique montrant une cirrhose, ou un examen endoscopique suggérant des varices œsophagiennes et gastriques).
• Autres maladies hépatiques ou antécédents de maladies hépatiques, incluant mais non limité à : cholangite biliaire primitive, cholangite sclérosante primitive, maladie hépatique alcoolique, maladie hépatique auto-immune définie ou hépatite superposée, lésion hépatique induite par les médicaments, syndrome de Gilbert suspecté ou confirmé ou maladie de Wilson ; déficit homozygote en α-1-antitrypsine ; antécédent d'hémochromatose ou de surcharge en fer ; maladie hépatique induite par les médicaments ; obstruction biliaire connue ; carcinome hépatocellulaire suspecté ou confirmé ou toute autre forme de maladie hépatique à l'exception de la stéatose hépatique non alcoolique et de la MASH, obstruction biliaire connue, carcinome hépatocellulaire suspecté ou confirmé.
• Patients atteints de néoplasie endocrinienne multiple de type 2 ou de carcinome médullaire de la thyroïde, ou antécédent familial de néoplasie endocrinienne multiple de type 2 ou de carcinome médullaire de la thyroïde.
• Antécédent des maladies cardiovasculaires et cérébrovasculaires suivantes dans les 6 mois précédant le dépistage : insuffisance cardiaque décompensée (classe NYHA III ou IV), arythmie nécessitant un traitement, angor instable ou infarctus du myocarde, pontage aorto-coronarien ou intervention coronarienne percutanée, accident vasculaire cérébral (ischémique ou hémorragique) ou accident ischémique transitoire.
• Antécédent de tumeur maligne dans les 5 ans (excluant carcinome épithélial du col de l'utérus cliniquement guéri, carcinome épidermoïde ou carcinome basocellulaire de la peau).
• Antécédent de dépression majeure ou trouble anxieux dans les 2 ans précédant le dépistage, ou diagnostic actuel d'autres maladies mentales (par exemple, schizophrénie, trouble bipolaire) qui, selon l'évaluation de l'investigateur, ne sont pas appropriées pour participer à cet essai.
• Score du questionnaire PHQ-9 (Échelle de dépistage de la dépression) ≥15 au dépistage.
• Antécédent de tentative de suicide ou comportement suicidaire.
• Hypersensibilité connue à tout ingrédient de l'injection de sémaglutide ou à d'autres médicaments GLP-1 RA ou médicaments avec mécanisme d'agoniste des récepteurs GLP-1.
• Antécédent d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) au dépistage ; antécédent d'infection par Treponema pallidum (TP) (sauf ceux avec des conditions stables jugées par l'investigateur comme appropriées pour l'inclusion dans cet essai) ; positif pour l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) [sauf ceux avec résultats d'ADN-VHB inférieurs à la limite de détection], positif pour l'anticorps du virus de l'hépatite C.
• Refus de coopérer, ou incapable de coopérer, ou incapable de terminer l'essai clinique.
• Antécédent suspecté ou confirmé d'abus de drogues ou de substances.
• Femmes enceintes ou allaitantes ; les participantes en âge de procréer ou celles avec ménopause depuis moins de 12 mois doivent avoir un test de grossesse négatif pendant la période de dépistage.
• Participation à d'autres essais cliniques de médicaments dans les 3 derniers mois.
• Selon le jugement de l'investigateur, le participant n'est pas approprié pour participer à cet essai clinique.