Et studie af CS060380 tabletter hos patienter med MASH og overvægt

Inklusionskriterier:

• Alder 18 til 65 år (inklusiv), mand eller kvinde.
• Fedtindhold i leveren ≥10% målt ved MRI-PDFF ved screening.
• BMI ≥30 kg/m².
• Kropsvægtændring ≤5% i løbet af de 3 måneder før screening med kun kost- og motionskontrol (selvrapporteret). Vægtændringen beregnes som: (Maksimal vægt - Minimum vægt inden for 3 måneder før screening) / Maksimal vægt × 100%.
• Glykeret hæmoglobin (HbA1c) <6,5% ved screening.
• Fastende veneblodglukose <7 mmol/L ved screening.
• Alle deltagere med frugtbarhedspotentiale accepterer at bruge effektive fysiske og/eller farmakologiske præventionsforanstaltninger fra screeningsperioden indtil 3 måneder efter afslutningen af forsøget, og har ingen nylige planer om sæddonation, ægdonation eller graviditet.
• Frivilligt samtykke til at deltage i dette kliniske forsøg og give skriftligt informeret samtykke.

Eksklusionskriterier:

Diagnose af type 2-diabetes, type 1-diabetes, monogen diabetes, diabetes på grund af pankreasskade (f.eks. post-pankreatitis diabetes) eller anden sekundær diabetes før randomisering.

• ≥2 episoder med hypoglykæmi (blodglukose ≤2,8 mmol/L hos ikke-diabetikere) inden for 6 måneder før screening.
• Nedsat gastrointestinal funktion eller gastrointestinal sygdom, der kan påvirke absorptionen af orale lægemidler, såsom svære gastrointestinale sygdomme (mavesår, erosiv eller atrofisk gastritis), delvis gastrectomi eller gastrointestinale symptomer af grad >1 (f.eks. kvalme, opkastning eller diarré) ved screening.
• Thyroideasygdomme inklusive hyperthyreose og hypotyreose [deltagere med godartede thyroidealæsioner (f.eks. thyroideaknuder) kan deltage i dette studie] eller hypofysesygdomme, eller langvarig brug af thyroideahormon-substitutionsbehandling, antithyroideamedicin eller lægemidler, der kan påvirke thyroideahormonproduktionen og/eller forstyrre thyroideafunktionen (herunder men ikke begrænset til methimazol, propylthiouracil, tyrosinkinasehæmmere, lithium, iodider og glukokortikoider, osv.).
• Tidligere diagnose af overvægt forårsaget af endokrine sygdomme eller enkeltgenmutationer, herunder men ikke begrænset til hypothalamisk overvægt, hypofyseovervægt, hypotyreoid overvægt, Cushings syndrom, insulinom, akromegali og hypogonadisme.
• Tidligere fedmekirurgi (herunder sleeve gastrectomi, Roux-en-Y gastric bypass eller kombinerede procedurer, osv.) eller brug af medicinske enheder til fedmebehandling, eller planlagt sådanne procedurer under forsøget; undtagen liposuktion eller abdominal lipectomy udført mere end 1 år før screening; justerbar gastric banding med fjernelse af båndet mere end 1 år før screening; intragastrisk ballonfjernelse mere end 1 år før screening.
• Enhver kontraindikation mod MR-scanning (herunder men ikke begrænset til svær klaustrofobi, koronararteriestents, koronare implantatenheder, taljeomfang, der overstiger scannerens kapacitet, hvilket gør MRI-PDFF-undersøgelse umulig). Hvis koronarstents eller andre enheder ikke forstyrrer MR-maskinens funktion, kan undersøgeren efter eget skøn afgøre, om inklusion skal tillades.
• Bloddonation inden for 3 måneder før screening, eller samlet blodtab (eksklusive kvindelig fysiologisk blødning) på grund af bloddonation eller andre årsager, der når eller overstiger 400 ml inden for 6 måneder.
• Brug af glukagon-lignende peptid-1 receptoragonister (GLP-1 RA) eller sammensætninger indeholdende GLP-1 RA-komponenter inden for 3 måneder før randomisering.
• Brug af enhver godkendt eller ikke-godkendt vægttabsmedicin (f.eks. orlistat, lorcaserin, phentermin/topiramat, naltrexon/bupropion, osv.) eller lægemidler, der påvirker kropsvægten (herunder kinesiske urtemediciner), helseprodukter, måltiderstatninger eller vægttabsakupunkturbehandlinger inden for 3 måneder før randomisering.
• Brug af lægemidler, der kan forårsage betydelig vægtøgning: systemisk glukokortikoidbehandling i mere end 1 uge; tricykliske antidepressiva; antipsykotiske eller antiepileptiske lægemidler (f.eks. imipramin, amitriptylin, mirtazapin, paroxetin, phenelzin, chlorpromazinhydrochlorid, clozapin, olanzapin, valproinsyre og dets derivater, lithiumpræparater, thioridazin), osv., inden for 3 måneder før randomisering.
• Tidligere behandling i mere end 1 uge såsom total parenteral ernæring (TPN), amiodaron, methotrexat, tetracyclin, tamoxifen, østrogener i overskridelse af hormon-substitutionsdoser, anabole steroider, valproinsyre, antikolinergiske lægemidler eller andre kendte levertoksiske lægemidler inden for 3 måneder før randomisering.
• Brug af vitamin E (≥800-1000 IU/dag), flerumættede fedtsyrer, ursodeoxycholsyre, fibrater, statiner inden for 3 måneder før randomisering, medmindre deltageren havde en stabil dosis i 3 måneder før screening, fortsatte med at tage indtil screeningsbesøget og vil fortsætte den samme medicinering gennem hele studieperioden.
• Brug af metformin, SGLT2-hæmmere og andre blodsukkersænkende midler inden for 3 måneder før randomisering.
• Brug af stærke hæmmere af CYP3A-enzymer, stærke induktorer af CYP3A-enzymer eller hæmmere af P-gp- eller BCRP-transportører, der kan påvirke metabolismen eller absorptionen af undersøgelseslægemidlet inden for 14 dage før randomisering eller mindst 5 halveringstider (afhængigt af hvad der er længst), se Bilag 1.
• Brug af leverbeskyttende lægemidler, der ikke er tilladt af protokollen, inden for 4 uger før randomisering eller planlagt brug under det kliniske studie, herunder silymarin, bicyclol, glycyrrhizinpræparater (magnesiumisoglycyrrhizinat, sammensat glycyrrhizin, diammoniumglycyrrhizinat), undtagen ursodeoxycholsyre, polyenfosfatidylcholin og reduceret glutathion, der er blevet stabilt brugt i ≥3 måneder før randomisering.
• Antikoagulerende behandling inden for 2 uger før randomisering: lægemidler, der øger INR (f.eks. FXa-hæmmere, warfarin, heparin, osv.).
• Tidligere historie med tung alkoholforbrug i mere end 3 på hinanden følgende måneder inden for 1 år før screening. Bemærk: Tung alkoholforbrug defineres som et gennemsnitligt ugentligt alkoholindtag på mere end cirka 7 standarddrinks for kvinder og mere end cirka 14 standarddrinks for mænd. En standarddrink defineres som enhver drik indeholdende 14g ren alkohol, såsom 12 oz/360 ml øl (5% alkohol), 8 oz/240 ml maltlager (7% alkohol), 5 oz/150 ml vin (12% alkohol), 1,5 oz/45 ml spiritus (40% alkohol).
• Hæmoglobin ≤90 g/L ved screening.
• ALT ≥2,5×ULN ved screening.
• AST ≥2,5×ULN ved screening.
• Serumalbumin (ALB) <35 g/L ved screening.
• Internationaliseret normaliseret ratio (INR) >1,2 ved screening.
• Total bilirubin (TBil) >1,2×ULN ved screening (undtagen ved Gilberts syndrom).
• Serumamylase eller lipase ≥3×ULN ved screening.
• Calcitonin ≥50 ng/L ved screening.
• Estimerede glomerulære filtrationshastighed (eGFR) <50 mL/min/1,73m² ved screening.
• Klinisk relevante abnormiteter på 12-leds EKG, som efter undersøgerens skøn kan påvirke deltagersikkerheden eller fortolkningen af studieresultaterne, såsom: ved screening, QTcF-interval korrigeret efter Fridericia >450 ms (mænd) eller >470 ms (kvinder) [Fridericia-formel: QTcF = QT/(RR^0,33)].
• Ukontrolleret hypertension: sidende systolisk blodtryk ≥160 mmHg og/eller diastolisk blodtryk ≥100 mmHg.
• Tidligere historie med akut eller kronisk pankreatitis, eller akut eller kronisk pankreatitis ved screening.
• Historie med leverskrumpe (f.eks. deltageren har gennemgået levers histopatologisk undersøgelse, der viser skrumpe, eller endoskopisk undersøgelse, der tyder på øsofagogastriske varicer).
• Andre leversygdomme eller historie med leversygdomme, herunder men ikke begrænset til: primær biliær kolangitis, primær skleroserende kolangitis, alkoholisk leversygdom, definitiv autoimmun leversygdom eller overlejret hepatitis, lægemiddelinduceret leverskade, mistænkt eller bekræftet Gilberts syndrom eller Wilsons sygdom; homozygot α-1-antitrypsinmangel; historie med hæmokromatose eller jernoverbelastning; lægemiddelinduceret leversygdom; kendt galdegangsobstruktion; mistænkt eller bekræftet hepatocellulært karcinom eller enhver anden form for leversygdom undtagen ikke-alkoholisk leversteatose og MASH, kendt galdegangsobstruktion, mistænkt eller bekræftet hepatocellulært karcinom.
• Patienter med multipel endokrin neoplasie type 2 eller medullært thyroideacarcinom, eller en familiehistorie med multipel endokrin neoplasie type 2 eller medullært thyroideacarcinom.
• Historie med følgende kardiovaskulære og cerebrovaskulære sygdomme inden for 6 måneder før screening: dekompenseret hjertesvigt (NYHA klasse III eller IV), arytmi, der kræver behandling, ustabil angina pectoris eller myokardieinfarkt, koronararterie bypass grafting eller perkutan koronar intervention, slagtilfælde (iskemisk eller hæmoragisk) eller forbigående iskæmisk anfald.
• Historie med malign tumor inden for 5 år (eksklusive klinisk helbredt cervicalt epitelcarcinom, pladecellecarcinom eller basalcellecarcinom i huden).
• Historie med større depression eller angstlidelse inden for 2 år før screening, eller nuværende diagnose af andre psykiske sygdomme (f.eks. skizofreni, bipolar lidelse), som efter undersøgerens vurdering ikke er egnede til deltagelse i dette forsøg.
• PHQ-9-spørgeskema (Depressionsscreeningsskala) score ≥15 ved screening.
• Tidligere selvmordsforsøg eller selvmordsadfærd.
• Kendt overfølsomhed over for ethvert ingrediens i semaglutid-injektion eller over for andre GLP-1 RA-lægemidler eller lægemidler med GLP-1 receptoragonist-mekanisme.
• Historie med humant immundefektvirus (HIV) infektion ved screening; historie med Treponema pallidum (TP) infektion (undtagen dem med stabile tilstande, som efter undersøgerens skøn er egnede til inklusion i dette forsøg); positiv for hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) [undtagen dem med HBV-DNA-resultater under detektionsgrænsen], positiv for hepatitis C virus-antistof.
• Uvillig til at samarbejde, eller ude af stand til at samarbejde, eller ude af stand til at gennemføre det kliniske forsøg.
• Mistænkt eller bekræftet historie med stofmisbrug.
• Gravide eller ammende kvinder; kvindelige deltagere med frugtbarhedspotentiale eller dem med menopause mindre end 12 måneder skal have en negativ graviditetstest under screeningsperioden.
• Deltagelse i andre lægemiddelkliniske forsøg inden for de sidste 3 måneder.
• Efter undersøgerens skøn er deltageren ikke egnede til at deltage i dette kliniske forsøg.