Eine Studie mit CS060380-Tabletten bei Patienten mit MASH und Adipositas

Einschlusskriterien:

• Alter 18 bis 65 Jahre (einschließlich), männlich oder weiblich.
• Leberfettgehalt ≥10 %, gemessen durch MRT-PDFF beim Screening.
• BMI ≥30 kg/m².
• Gewichtsveränderung ≤5 % während der 3 Monate vor dem Screening mit ausschließlicher Diät- und Bewegungskontrolle (selbstberichtet). Die Gewichtsveränderung wird berechnet als: (Maximalgewicht - Minimalgewicht innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening) / Maximalgewicht × 100 %.
• Glykiertes Hämoglobin (HbA1c) <6,5 % beim Screening.
• Nüchtern-Venenblutglukose <7 mmol/L beim Screening.
• Alle Teilnehmer mit Kinderwunschpotenzial erklären sich damit einverstanden, von der Screening-Periode bis 3 Monate nach Ende der Studie wirksame physische und/oder pharmakologische Verhütungsmaßnahmen zu verwenden und haben keine aktuellen Pläne für Samen-, Eizellspende oder Schwangerschaft.
• Freiwillige Einwilligung zur Teilnahme an dieser klinischen Studie und Abgabe einer schriftlichen Einverständniserklärung.

Ausschlusskriterien:

Diagnose von Typ-2-Diabetes mellitus, Typ-1-Diabetes mellitus, monogenem Diabetes, Diabetes aufgrund von Pankreasverletzungen (z.B. Post-Pankreatitis-Diabetes) oder anderem sekundären Diabetes vor der Randomisierung.

• ≥2 Episoden von Hypoglykämie (Blutglukose ≤2,8 mmol/L bei nicht-diabetischen Patienten) innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening.
• Eingeschränkte gastrointestinale Funktion oder gastrointestinale Erkrankungen, die die Absorption oraler Medikamente beeinflussen könnten, wie schwere gastrointestinale Erkrankungen (Magenulkus, erosive oder atrophische Gastritis), Teilresektion des Magens oder gastrointestinale Symptome > Grad 1 (z.B. Übelkeit, Erbrechen oder Durchfall) beim Screening.
• Schilddrüsenerkrankungen einschließlich Hyperthyreose und Hypothyreose [Teilnehmer mit gutartigen Schilddrüsenläsionen (z.B. Schilddrüsenknoten) können an dieser Studie teilnehmen] oder Hypophysenerkrankungen, oder Langzeitanwendung von Schilddrüsenhormonersatztherapie, Schilddrüsenmedikamenten oder Medikamenten, die die Schilddrüsenhormonproduktion beeinflussen und/oder die Schilddrüsenfunktion stören können (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Methimazol, Propylthiouracil, Tyrosinkinase-Inhibitoren, Lithium, Iodide und Glukokortikoide usw.).
• Frühere Diagnose von Fettleibigkeit verursacht durch endokrine Erkrankungen oder Einzelgenmutationen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf hypothalamische Fettleibigkeit, hypophysäre Fettleibigkeit, hypothyreote Fettleibigkeit, Cushing-Syndrom, Insulinom, Akromegalie und Hypogonadismus.
• Frühere bariatrische Chirurgie (einschließlich Schlauchmagen, Roux-en-Y-Magenbypass oder kombinierte Verfahren usw.) oder Verwendung medizinischer Geräte zur Behandlung von Fettleibigkeit, oder geplante solche Verfahren während der Studie; außer Fettabsaugung oder Bauchfettentfernung, die mehr als 1 Jahr vor dem Screening durchgeführt wurde; verstellbare Magenbänder mit Bandentfernung mehr als 1 Jahr vor dem Screening; intragastrische Ballonentfernung mehr als 1 Jahr vor dem Screening.
• Jede Kontraindikation für MRT-Scans (einschließlich, aber nicht beschränkt auf schwere Klaustrophobie, Koronarstents, Koronarimplantate, Taillenumfang über Scannerkapazität, der MRT-PDFF-Untersuchung unmöglich macht). Wenn Koronarstents oder andere Geräte die Funktion des MRT-Geräts nicht beeinträchtigen, kann der Prüfer nach eigenem Ermessen entscheiden, ob die Aufnahme erlaubt wird.
• Blutspende innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening oder Gesamtblutverlust (ausgenommen weibliche physiologische Blutungen) durch Blutspende oder andere Gründe erreichend oder überschreitend 400 ml innerhalb von 6 Monaten.
• Verwendung von Glukagon-ähnlichen Peptid-1-Rezeptor-Agonisten (GLP-1-RA) oder Kombinationspräparaten mit GLP-1-RA-Komponenten innerhalb von 3 Monaten vor der Randomisierung.
• Verwendung von zugelassenen oder nicht zugelassenen Medikamenten zur Gewichtsabnahme (z.B. Orlistat, Lorcaserin, Phentermin/Topiramat, Naltrexon/Bupropion usw.) oder Medikamenten, die das Körpergewicht beeinflussen (einschließlich chinesischer Kräutermedizin), Nahrungsergänzungsmitteln, Mahlzeitenersatz oder Akupunkturbehandlungen zur Gewichtsabnahme innerhalb von 3 Monaten vor der Randomisierung.
• Verwendung von Medikamenten, die signifikante Gewichtszunahme verursachen können: systemische Glukokortikoidtherapie für mehr als 1 Woche; trizyklische Antidepressiva; antipsychotische oder antiepileptische Medikamente (z.B. Imipramin, Amitriptylin, Mirtazapin, Paroxetin, Phenelzin, Chlorpromazinhydrochlorid, Clozapin, Olanzapin, Valproinsäure und ihre Derivate, Lithiumpräparate, Thioridazin) usw. innerhalb von 3 Monaten vor der Randomisierung.
• Anamnese von Behandlung für mehr als 1 Woche wie totale parenterale Ernährung (TPN), Amiodaron, Methotrexat, Tetracyclin, Tamoxifen, Östrogene über Hormonersatzdosen hinaus, anabole Steroide, Valproinsäure, anticholinerge Medikamente oder andere bekannte hepatotoxische Medikamente innerhalb von 3 Monaten vor der Randomisierung.
• Verwendung von Vitamin E (≥800-1000 IE/Tag), mehrfach ungesättigten Fettsäuren, Ursodesoxycholsäure, Fibraten, Statinen innerhalb von 3 Monaten vor der Randomisierung, es sei denn, der Teilnehmer hatte eine stabile Dosis für 3 Monate vor dem Screening, setzte die Einnahme bis zum Screening-Besuch fort und wird das gleiche Medikamentenregime während der gesamten Studienbeteiligungsdauer fortsetzen.
• Verwendung von Metformin, SGLT2-Inhibitoren und anderen blutzuckersenkenden Mitteln innerhalb von 3 Monaten vor der Randomisierung.
• Verwendung von starken Inhibitoren von CYP3A-Enzymen, starken Induktoren von CYP3A-Enzymen oder Inhibitoren von P-gp- oder BCRP-Transportern, die den Metabolismus oder die Absorption des Studienmedikaments beeinflussen können, innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung oder mindestens 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist), siehe Anhang 1.
• Verwendung von leberschützenden Medikamenten, die durch das Protokoll nicht erlaubt sind, innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung oder geplante Verwendung während der klinischen Studie, einschließlich Silymarin, Bicyclol, Glycyrrhizinpräparate (Magnesiumisoglycyrrhizinat, zusammengesetztes Glycyrrhizin, Diammoniumglycyrrhizinat), außer Ursodesoxycholsäure, Polyenphosphatidylcholin und reduziertem Glutathion, die stabil für ≥3 Monate vor der Randomisierung verwendet wurden.
• Antikoagulationstherapie innerhalb von 2 Wochen vor der Randomisierung: Medikamente, die INR erhöhen (z.B. FXa-Inhibitoren, Warfarin, Heparin usw.).
• Anamnese von starkem Alkoholkonsum für mehr als 3 aufeinanderfolgende Monate innerhalb von 1 Jahr vor dem Screening. Hinweis: Starker Alkoholkonsum ist definiert als durchschnittlicher wöchentlicher Alkoholkonsum von mehr als etwa 7 Standardgetränken für Frauen und mehr als etwa 14 Standardgetränken für Männer. Ein Standardgetränk ist definiert als jedes Getränk, das 14 g reinen Alkohol enthält, wie 12 oz/360 ml Bier (5 % Alkohol), 8 oz/240 ml Malzgetränk (7 % Alkohol), 5 oz/150 ml Wein (12 % Alkohol), 1,5 oz/45 ml Spirituosen (40 % Alkohol).
• Hämoglobin ≤90 g/L beim Screening.
• ALT ≥2,5×ULN beim Screening.
• AST ≥2,5×ULN beim Screening.
• Serumalbumin (ALB) <35 g/L beim Screening.
• International normalisierte Ratio (INR) >1,2 beim Screening.
• Gesamtbilirubin (TBil) >1,2×ULN beim Screening (außer bei Gilbert-Syndrom).
• Serumamylase oder Lipase ≥3×ULN beim Screening.
• Calcitonin ≥50 ng/L beim Screening.
• Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) <50 ml/min/1,73 m² beim Screening.
• Klinisch relevante Anomalien im 12-Kanal-EKG, die nach Ermessen des Prüfers die Sicherheit der Teilnehmer oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinflussen können, wie: beim Screening, QTcF-Intervall korrigiert nach Fridericia >450 ms (Männer) oder >470 ms (Frauen) [Fridericia-Formel: QTcF = QT/(RR^0,33)].
• Unkontrollierte Hypertonie: sitzender systolischer Blutdruck ≥160 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck ≥100 mmHg.
• Frühere Anamnese von akuter oder chronischer Pankreatitis oder akuter oder chronischer Pankreatitis beim Screening.
• Anamnese von Leberzirrhose (z.B. der Teilnehmer hat eine Leberhistopathologieuntersuchung durchgeführt, die Zirrhose zeigt, oder endoskopische Untersuchung deutet auf ösophageale und gastrische Varizen hin).
• Andere Lebererkrankungen oder Anamnese von Lebererkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: primäre biliäre Cholangitis, primäre sklerosierende Cholangitis, alkoholische Lebererkrankung, definitive autoimmune Lebererkrankung oder überlagerte Hepatitis, medikamenteninduzierte Leberschädigung, vermutetes oder bestätigtes Gilbert-Syndrom oder Wilson-Krankheit; homozygoter α-1-Antitrypsinmangel; Anamnese von Hämochromatose oder Eisenüberladung; medikamenteninduzierte Lebererkrankung; bekannte Gallengangsobstruktion; vermutetes oder bestätigtes hepatozelluläres Karzinom oder jede andere Form von Lebererkrankung außer nicht-alkoholischer hepatischer Steatose und MASH, bekannte Gallengangsobstruktion, vermutetes oder bestätigtes hepatozelluläres Karzinom.
• Patienten mit multipler endokriner Neoplasie Typ 2 oder medullärem Schilddrüsenkarzinom oder Familienanamnese von multipler endokriner Neoplasie Typ 2 oder medullärem Schilddrüsenkarzinom.
• Anamnese der folgenden kardiovaskulären und zerebrovaskulären Erkrankungen innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening: dekompensierte Herzinsuffizienz (NYHA Klasse III oder IV), Arrhythmie, die Behandlung erfordert, instabile Angina oder Myokardinfarkt, koronare Bypass-Operation oder perkutane Koronarintervention, Schlaganfall (ischämisch oder hämorrhagisch) oder transitorische ischämische Attacke.
• Anamnese von bösartigem Tumor innerhalb von 5 Jahren (ausgenommen klinisch geheiltes zervikales Epithelkarzinom, Plattenepithelkarzinom oder Basalzellkarzinom der Haut).
• Anamnese von Major Depression oder Angststörung innerhalb von 2 Jahren vor dem Screening oder aktuelle Diagnose anderer psychischer Erkrankungen (z.B. Schizophrenie, bipolare Störung), die nach Einschätzung des Prüfers nicht für die Teilnahme an dieser Studie geeignet sind.
• PHQ-9-Fragebogen (Depressions-Screening-Skala) Punktzahl ≥15 beim Screening.
• Früherer Suizidversuch oder suizidales Verhalten.
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen irgendeinen Bestandteil der Semaglutid-Injektion oder gegen andere GLP-1-RA-Medikamente oder Medikamente mit GLP-1-Rezeptor-Agonist-Mechanismus.
• Anamnese von HIV-Infektion beim Screening; Anamnese von Treponema pallidum (TP) Infektion (außer solche mit stabilen Zuständen, die vom Prüfer als geeignet für die Aufnahme in diese Studie beurteilt werden); positiv für Hepatitis B-Oberflächenantigen (HBsAg) [außer solche mit HBV-DNA-Ergebnissen unterhalb der Nachweisgrenze], positiv für Hepatitis C-Virus-Antikörper.
• Unwilligkeit zur Zusammenarbeit oder Unfähigkeit zur Zusammenarbeit oder Unfähigkeit, die klinische Studie abzuschließen.
• Verdacht oder bestätigte Anamnese von Drogen- oder Substanzmissbrauch.
• Schwangere oder stillende Frauen; weibliche Teilnehmer mit Kinderwunschpotenzial oder solche mit Menopause weniger als 12 Monate müssen einen negativen Schwangerschaftstest während der Screening-Periode haben.
• Teilnahme an anderen Arzneimittelstudien innerhalb der letzten 3 Monate.
• Nach Ermessen des Prüfers ist der Teilnehmer nicht geeignet, an dieser klinischen Studie teilzunehmen.