Uno studio delle compresse CS060380 in pazienti con MASH e obesità

Criteri di inclusione:

• Età compresa tra 18 e 65 anni (inclusi), maschio o femmina.
• Contenuto di grasso epatico ≥10% misurato mediante MRI-PDFF allo screening.
• BMI ≥30 kg/m².
• Variazione del peso corporeo ≤5% durante i 3 mesi precedenti lo screening con solo controllo dietetico ed esercizio fisico (auto-riferito). La variazione del peso è calcolata come: (Peso massimo - Peso minimo entro 3 mesi prima dello screening) / Peso massimo × 100%.
• Emoglobina glicata (HbA1c) <6,5% allo screening.
• Glucosio nel sangue venoso a digiuno <7 mmol/L allo screening.
• Tutti i partecipanti in età fertile accettano di utilizzare misure contraccettive fisiche e/o farmacologiche efficaci dal periodo di screening fino a 3 mesi dopo la fine della sperimentazione, e non hanno piani recenti per donazione di sperma, ovuli o gravidanza.
• Consenso volontario a partecipare a questa sperimentazione clinica e fornitura del consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

Diagnosi di diabete mellito di tipo 2, diabete mellito di tipo 1, diabete monogenico, diabete da lesione pancreatica (ad esempio, diabete post-pancreatite) o altro diabete secondario prima della randomizzazione.

• ≥2 episodi di ipoglicemia (glucosio nel sangue ≤2,8 mmol/L in pazienti non diabetici) entro 6 mesi prima dello screening.
• Funzione gastrointestinale compromessa o malattia gastrointestinale che può influenzare l'assorbimento di farmaci orali, come gravi malattie gastrointestinali (ulcera peptica, gastrite erosiva o atrofica), gastrectomia parziale o sintomi gastrointestinali di grado >1 (ad esempio, nausea, vomito o diarrea) allo screening.
• Malattie della tiroide inclusi ipertiroidismo e ipotiroidismo [i partecipanti con lesioni tiroidee benigne (ad esempio, noduli tiroidei) possono partecipare a questo studio] o malattie ipofisarie, o uso a lungo termine di terapia sostitutiva con ormoni tiroidei, farmaci antitiroidei o farmaci che possono influenzare la produzione di ormoni tiroidei e/o interferire con la funzione tiroidea (inclusi ma non limitati a metimazolo, propiltiouracile, inibitori della tirosin-chinasi, litio, ioduri e glucocorticoidi, ecc.).
• Precedente diagnosi di obesità causata da malattie endocrine o mutazioni a singolo gene, inclusi ma non limitati a obesità ipotalamica, obesità ipofisaria, obesità ipotiroidea, sindrome di Cushing, insulinoma, acromegalia e ipogonadismo.
• Precedente chirurgia bariatrica (inclusa gastrectomia a manica, bypass gastrico Roux-en-Y o procedure combinate, ecc.) o uso di dispositivi medici per il trattamento dell'obesità, o pianificazione di tali procedure durante la sperimentazione; eccetto liposuzione o lipectomia addominale eseguita più di 1 anno prima dello screening; bendaggio gastrico regolabile con rimozione della fascia più di 1 anno prima dello screening; rimozione del palloncino intragastrico più di 1 anno prima dello screening.
• Qualsiasi controindicazione alla risonanza magnetica (inclusi ma non limitati a claustrofobia grave, stent coronarici, dispositivi impiantati coronarici, circonferenza vita che supera la capacità dello scanner rendendo impossibile l'esame MRI-PDFF). Se stent coronarici o altri dispositivi non interferiscono con il funzionamento della macchina per risonanza magnetica, lo sperimentatore può decidere a propria discrezione se consentire l'inclusione.
• Donazione di sangue entro 3 mesi prima dello screening, o perdita totale di sangue (escluso il sanguinamento fisiologico femminile) a causa di donazione o altri motivi che raggiunge o supera i 400 mL entro 6 mesi.
• Uso di agonisti del recettore del peptide-1 simile al glucagone (GLP-1 RA) o preparati composti contenenti componenti GLP-1 RA entro 3 mesi prima della randomizzazione.
• Uso di qualsiasi farmaco dimagrante approvato o non approvato (ad esempio, orlistat, lorcaserin, fentermina/topiramato, naltrexone/bupropione, ecc.) o farmaci che influenzano il peso corporeo (inclusi medicinali a base di erbe cinesi), prodotti per la salute, sostituti del pasto o trattamenti di agopuntura per la perdita di peso entro 3 mesi prima della randomizzazione.
• Uso di farmaci che possono causare un aumento significativo di peso: terapia sistemica con glucocorticoidi per più di 1 settimana; antidepressivi triciclici; farmaci antipsicotici o antiepilettici (ad esempio, imipramina, amitriptilina, mirtazapina, paroxetina, fenelzina, clorpromazina cloridrato, clozapina, olanzapina, acido valproico e suoi derivati, preparati di litio, tioridazina), ecc., entro 3 mesi prima della randomizzazione.
• Storia di trattamento per più di 1 settimana come nutrizione parenterale totale (TPN), amiodarone, metotrexato, tetraciclina, tamoxifene, estrogeni in eccesso rispetto alle dosi di terapia sostitutiva, steroidi anabolizzanti, acido valproico, farmaci anticolinergici o altri farmaci noti per essere epatotossici entro 3 mesi prima della randomizzazione.
• Uso di vitamina E (≥800-1000 UI/giorno), acidi grassi polinsaturi, acido ursodesossicolico, fibrati, statine entro 3 mesi prima della randomizzazione, a meno che il partecipante non abbia avuto una dose stabile per 3 mesi prima dello screening, abbia continuato a prenderle fino alla visita di screening e continuerà lo stesso regime farmacologico per tutta la durata della partecipazione allo studio.
• Uso di metformina, inibitori di SGLT2 e altri agenti ipoglicemizzanti entro 3 mesi prima della randomizzazione.
• Uso di forti inibitori degli enzimi CYP3A, forti induttori degli enzimi CYP3A o inibitori dei trasportatori P-gp o BCRP che possono influenzare il metabolismo o l'assorbimento del farmaco in studio entro 14 giorni prima della randomizzazione o almeno 5 emivite (a seconda di quale sia più lungo), vedere Appendice 1.
• Uso di farmaci epatoprotettivi non consentiti dal protocollo entro 4 settimane prima della randomizzazione o uso pianificato durante lo studio clinico, inclusi silimarina, biciclolo, preparati di glicirrizina (isoglicirrizinato di magnesio, glicirrizina composta, glicirrizinato di diamonio), eccetto acido ursodesossicolico, fosfatidilcolina polienica e glutatione ridotto che sono stati utilizzati stabilmente per ≥3 mesi prima della randomizzazione.
• Terapia anticoagulante entro 2 settimane prima della randomizzazione: farmaci che aumentano l'INR (ad esempio, inibitori di FXa, warfarin, eparina, ecc.).
• Storia di consumo pesante di alcol per più di 3 mesi consecutivi entro 1 anno prima dello screening. Nota: Il consumo pesante di alcol è definito come un consumo medio settimanale di alcol superiore a circa 7 bevande standard per le donne e superiore a circa 14 bevande standard per gli uomini. Una bevanda standard è definita come qualsiasi bevanda contenente 14g di alcol puro, come 12 oz/360 ml di birra (5% di alcol), 8 oz/240 ml di liquore di malto (7% di alcol), 5 oz/150 ml di vino (12% di alcol), 1,5 oz/45 ml di superalcolici (40% di alcol).
• Emoglobina ≤90 g/L allo screening.
• ALT ≥2,5×ULN allo screening.
• AST ≥2,5×ULN allo screening.
• Albumina sierica (ALB) <35 g/L allo screening.
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) >1,2 allo screening.
• Bilirubina totale (TBil) >1,2×ULN allo screening (eccetto per la sindrome di Gilbert).
• Amilasi sierica o lipasi ≥3×ULN allo screening.
• Calcitonina ≥50 ng/L allo screening.
• Filtrazione glomerulare stimata (eGFR) <50 mL/min/1,73m² allo screening.
• Anomalie clinicamente rilevanti all'ECG a 12 derivazioni che, secondo il giudizio dello sperimentatore, possono influenzare la sicurezza del partecipante o l'interpretazione dei risultati dello studio, come: allo screening, intervallo QTcF corretto secondo Fridericia >450 ms (maschi) o >470 ms (femmine) [formula di Fridericia: QTcF = QT/(RR^0,33)].
• Ipertensione non controllata: pressione sanguigna sistolica da seduto ≥160 mmHg e/o pressione sanguigna diastolica ≥100 mmHg.
• Precedente storia di pancreatite acuta o cronica, o pancreatite acuta o cronica allo screening.
• Storia di cirrosi epatica (ad esempio, il partecipante ha subito un esame istopatologico epatico che mostra cirrosi, o esame endoscopico che suggerisce varici esofagee e gastriche).
• Altre malattie epatiche o storia di malattie epatiche, inclusi ma non limitati a: colangite biliare primaria, colangite sclerosante primaria, malattia epatica alcolica, malattia epatica autoimmune definita o epatite sovrapposta, danno epatico indotto da farmaci, sospetta o confermata sindrome di Gilbert o malattia di Wilson; deficienza omozigote di α-1-antitripsina; storia di emocromatosi o sovraccarico di ferro; malattia epatica indotta da farmaci; ostruzione nota dei dotti biliari; sospetto o confermato carcinoma epatocellulare o qualsiasi altra forma di malattia epatica eccetto steatosi epatica non alcolica e MASH, ostruzione nota dei dotti biliari, sospetto o confermato carcinoma epatocellulare.
• Pazienti con neoplasia endocrina multipla di tipo 2 o carcinoma midollare della tiroide, o storia familiare di neoplasia endocrina multipla di tipo 2 o carcinoma midollare della tiroide.
• Storia delle seguenti malattie cardiovascolari e cerebrovascolari entro 6 mesi prima dello screening: insufficienza cardiaca scompensata (classe NYHA III o IV), aritmia che richiede trattamento, angina instabile o infarto miocardico, bypass aorto-coronarico o intervento coronarico percutaneo, ictus (ischemico o emorragico) o attacco ischemico transitorio.
• Storia di tumore maligno entro 5 anni (escluso carcinoma epiteliale cervicale clinicamente curato, carcinoma a cellule squamose o carcinoma a cellule basali della pelle).
• Storia di depressione maggiore o disturbo d'ansia entro 2 anni prima dello screening, o attuale diagnosi di altre malattie mentali (ad esempio, schizofrenia, disturbo bipolare) che, secondo la valutazione dello sperimentatore, non sono adatte per partecipare a questa sperimentazione.
• Punteggio del questionario PHQ-9 (Scala di screening della depressione) ≥15 allo screening.
• Precedente tentativo di suicidio o comportamento suicidario.
• Ipersensibilità nota a qualsiasi ingrediente nell'iniezione di semaglutide o ad altri farmaci GLP-1 RA o farmaci con meccanismo agonista del recettore GLP-1.
• Storia di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) allo screening; storia di infezione da Treponema pallidum (TP) (eccetto quelli con condizioni stabili giudicate dallo sperimentatore idonee per l'inclusione in questa sperimentazione); positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) [eccetto quelli con risultati HBV-DNA al di sotto del limite inferiore di rilevamento], positivo per l'anticorpo del virus dell'epatite C.
• Non disposto a cooperare, o incapace di cooperare, o incapace di completare la sperimentazione clinica.
• Sospetta o confermata storia di abuso di droghe o sostanze.
• Donne in gravidanza o in allattamento; partecipanti femmine in età fertile o quelle con menopausa da meno di 12 mesi devono avere un test di gravidanza negativo durante il periodo di screening.
• Partecipazione ad altre sperimentazioni cliniche di farmaci negli ultimi 3 mesi.
• Secondo il giudizio dello sperimentatore, il partecipante non è idoneo a partecipare a questa sperimentazione clinica.