Studie tablet CS060380 u pacientů s MASH a obezitou

Kritéria pro zařazení:

• Věk 18 až 65 let (včetně), muž nebo žena.
• Obsah tuku v játrech ≥10 % měřený metodou MRI-PDFF při screeningu.
• BMI ≥30 kg/m².
• Ztráta nebo přírůstek tělesné hmotnosti ≤5 % během 3 měsíců před screeningem pouze s dietní a pohybovou kontrolou (samoohlášení). Změna hmotnosti se počítá jako: (Maximální hmotnost - Minimální hmotnost během 3 měsíců před screeningem) / Maximální hmotnost × 100 %.
• Glykovaný hemoglobin (HbA1c) <6,5 % při screeningu.
• Žilní glykémie nalačno <7 mmol/l při screeningu.
• Všichni účastníci s reprodukčním potenciálem souhlasí s používáním účinných fyzických a/nebo farmakologických antikoncepčních opatření od období screeningu až do 3 měsíců po ukončení studie a nemají v blízké době plány na darování spermií, vajíček nebo těhotenství.
• Dobrovolný souhlas s účastí v této klinické studii a poskytnutí písemného informovaného souhlasu.

Kritéria pro vyloučení:

Diagnóza diabetes mellitus 2. typu, diabetes mellitus 1. typu, monogenní diabetes, diabetes způsobený poškozením pankreatu (např. diabetes po pankreatitidě) nebo jiného sekundárního diabetu před randomizací.

• ≥2 epizody hypoglykémie (glykémie ≤2,8 mmol/l u nediabetických pacientů) během 6 měsíců před screeningem.
• Porušená gastrointestinální funkce nebo gastrointestinální onemocnění, které může ovlivnit absorpci perorálních léků, jako jsou závažná gastrointestinální onemocnění (peptický vřed, erozivní nebo atrofická gastritida), částečná gastrektomie nebo gastrointestinální příznaky >1. stupně (např. nevolnost, zvracení nebo průjem) při screeningu.
• Onemocnění štítné žlázy včetně hypertyreózy a hypotyreózy [účastníci s benigními lézemi štítné žlázy (např. uzly štítné žlázy) se mohou této studie zúčastnit] nebo onemocnění hypofýzy, nebo dlouhodobé užívání substituční terapie hormony štítné žlázy, tyreostatik nebo léků, které mohou ovlivnit produkci hormonů štítné žlázy a/nebo interferovat s funkcí štítné žlázy (včetně, ale ne omezeno na, metimazol, propylthiouracil, inhibitory tyrozinkinázy, lithium, jodidy a glukokortikoidy atd.).
• Předchozí diagnóza obezity způsobené endokrinními onemocněními nebo monogenními mutacemi, včetně, ale ne omezeno na, hypothalamickou obezitu, hypofyzární obezitu, hypotyreoidní obezitu, Cushingův syndrom, inzulinom, akromegalii a hypogonadismus.
• Předchozí bariatrická chirurgie (včetně sleeve gastrektomie, Roux-en-Y gastrického bypassu nebo kombinovaných výkonů atd.) nebo použití zdravotnických prostředků pro léčbu obezity, nebo plánované takové výkony během studie; s výjimkou liposukce nebo abdominální lipectomie provedené více než 1 rok před screeningem; nastavitelného gastrického pásu s odstraněním pásu více než 1 rok před screeningem; odstranění intragastrického balónku více než 1 rok před screeningem.
• Jakákoliv kontraindikace MRI vyšetření (včetně, ale ne omezeno na, těžkou klaustrofobii, koronární stenty, koronární implantáty, obvod pasu překračující kapacitu skeneru znemožňující vyšetření MRI-PDFF). Pokud koronární stenty nebo jiná zařízení neinterferují s funkcí MRI přístroje, může vyšetřující lékař na své uvážení rozhodnout o povolení zařazení.
• Darování krve během 3 měsíců před screeningem, nebo celková ztráta krve (kromě fyziologického krvácení u žen) v důsledku darování krve nebo jiných důvodů dosahující nebo přesahující 400 ml během 6 měsíců.
• Užívání agonistů receptoru glukagonu podobného peptidu-1 (GLP-1 RA) nebo kombinovaných přípravků obsahujících složky GLP-1 RA během 3 měsíců před randomizací.
• Užívání jakýchkoli schválených nebo neschválených léků na hubnutí (např. orlistat, lorcaserin, fentermin/topiramát, naltrexon/bupropion atd.) nebo léků ovlivňujících tělesnou hmotnost (včetně čínských bylinných léčiv), doplňků stravy, náhrad jídla nebo akupunkturních léčeb na hubnutí během 3 měsíců před randomizací.
• Užívání léků, které mohou způsobit významný přírůstek hmotnosti: systémová glukokortikoidní terapie déle než 1 týden; tricyklická antidepresiva; antipsychotika nebo antiepileptika (např. imipramin, amitriptylin, mirtazapin, paroxetin, fenelzin, hydrochlorid chlorpromazinu, klozapin, olanzapin, kyselina valproová a její deriváty, lithiové přípravky, thioridazin) atd., během 3 měsíců před randomizací.
• Anamnéza léčby déle než 1 týden, jako je totální parenterální výživa (TPN), amiodaron, metotrexát, tetracyklin, tamoxifen, estrogeny v dávkách převyšujících hormonální substituci, anabolické steroidy, kyselina valproová, anticholinergika nebo jiné známé hepatotoxické léky během 3 měsíců před randomizací.
• Užívání vitaminu E (≥800–1000 IU/den), polynenasycených mastných kyselin, kyseliny ursodeoxycholové, fibrátů, statinů během 3 měsíců před randomizací, pokud účastník neměl stabilní dávku po dobu 3 měsíců před screeningem, pokračoval v užívání až do screeningové návštěvy a bude pokračovat ve stejném léčebném režimu po celou dobu účasti ve studii.
• Užívání metforminu, inhibitorů SGLT2 a jiných hypoglykemik během 3 měsíců před randomizací.
• Užívání silných inhibitorů CYP3A enzymů, silných induktorů CYP3A enzymů nebo inhibitorů P-gp nebo BCRP transportérů, které mohou ovlivnit metabolismus nebo absorpci studijního léku, během 14 dnů před randomizací nebo alespoň 5 poločasů (podle toho, co je delší), viz Příloha 1.
• Užívání hepatoprotektivních léků nepovolených protokolem během 4 týdnů před randomizací nebo plánované užívání během klinické studie, včetně silymarinu, bikykolu, přípravků s glycyrrhizinem (magnesium isoglycyrrhizinát, compound glycyrrhizin, diamonium glycyrrhizinát), s výjimkou kyseliny ursodeoxycholové, polyen-fosfatidylcholinu a redukovaného glutathionu, které byly stabilně užívány po dobu ≥3 měsíců před randomizací.
• Antikoagulační terapie během 2 týdnů před randomizací: léky zvyšující INR (např. inhibitory FXa, warfarin, heparin atd.).
• Anamnéza těžkého pití alkoholu po dobu delší než 3 po sobě jdoucí měsíce během 1 roku před screeningem. Poznámka: Těžké pití alkoholu je definováno jako průměrný týdenní příjem alkoholu více než přibližně 7 standardních drinků pro ženy a více než přibližně 14 standardních drinků pro muže. Jeden standardní drink je definován jako jakýkoliv nápoj obsahující 14 g čistého alkoholu, například 12 oz/360 ml piva (5 % alkoholu), 8 oz/240 ml sladového likéru (7 % alkoholu), 5 oz/150 ml vína (12 % alkoholu), 1,5 oz/45 ml destilátu (40 % alkoholu).
• Hemoglobin ≤90 g/l při screeningu.
• ALT ≥2,5×ULN při screeningu.
• AST ≥2,5×ULN při screeningu.
• Albumin v séru (ALB) <35 g/l při screeningu.
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) >1,2 při screeningu.
• Celkový bilirubin (TBil) >1,2×ULN při screeningu (kromě Gilbertova syndromu).
• Amyláza nebo lipáza v séru ≥3×ULN při screeningu.
• Kalcitonin ≥50 ng/l při screeningu.
• Odhadovaná glomerulární filtrace (eGFR) <50 ml/min/1,73 m² při screeningu.
• Klinicky relevantní abnormality na 12svodovém EKG, které podle úsudku vyšetřujícího lékaře mohou ovlivnit bezpečnost účastníka nebo interpretaci výsledků studie, jako například: při screeningu interval QTcF korigovaný podle Fridericia >450 ms (muži) nebo >470 ms (ženy) [Fridericiův vzorec: QTcF = QT/(RR^0,33)].
• Nekontrolovaná hypertenze: vsedě systolický krevní tlak ≥160 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak ≥100 mmHg.
• Předchozí anamnéza akutní nebo chronické pankreatitidy, nebo akutní nebo chronická pankreatitida při screeningu.
• Anamnéza jaterní cirhózy (např. účastník podstoupil histopatologické vyšetření jater prokazující cirhózu, nebo endoskopické vyšetření naznačující jícnové a žaludeční varixy).
• Jiná jaterní onemocnění nebo anamnéza jaterních onemocnění, včetně, ale ne omezeno na: primární biliární cholangitidu, primární sklerotizující cholangitidu, alkoholické jaterní onemocnění, jednoznačné autoimunitní jaterní onemocnění nebo superponovanou hepatitidu, lékově indukované poškození jater, podezření nebo potvrzení Gilbertova syndromu nebo Wilsonovy choroby; homozygotní deficit α-1-antitrypsinu; anamnéza hemochromatózy nebo přetížení železem; lékově indukované jaterní onemocnění; známá obstrukce žlučových cest; podezření nebo potvrzení hepatocelulárního karcinomu nebo jakéhokoli jiného typu jaterního onemocnění kromě nealkoholické steatózy jater a MASH, známá obstrukce žlučových cest, podezření nebo potvrzení hepatocelulárního karcinomu.
• Pacienti s mnohočetnou endokrinní neoplazií typu 2 nebo medulárním karcinomem štítné žlázy, nebo rodinná anamnéza mnohočetné endokrinní neoplazie typu 2 nebo medulárního karcinomu štítné žlázy.
• Anamnéza následujících kardiovaskulárních a cerebrovaskulárních onemocnění během 6 měsíců před screeningem: dekompenzované srdeční selhání (NYHA třída III nebo IV), arytmie vyžadující léčbu, nestabilní angina pectoris nebo infarkt myokardu, koronární arteriální bypass nebo perkutánní koronární intervence, cévní mozková příhoda (ischemická nebo hemoragická) nebo přechodná ischemická ataka.
• Anamnéza maligního tumoru během 5 let (s výjimkou klinicky vyléčeného karcinomu děložního čípku, dlaždicobuněčného karcinomu nebo bazocelulárního karcinomu kůže).
• Anamnéza těžké deprese nebo úzkostné poruchy během 2 let před screeningem, nebo současná diagnóza jiných duševních onemocnění (např. schizofrenie, bipolární porucha), která podle hodnocení vyšetřujícího lékaře nejsou vhodná pro účast v této studii.
• Skóre dotazníku PHQ-9 (Škála screeningu deprese) ≥15 při screeningu.
• Předchozí pokus o sebevraždu nebo sebevražedné chování.
• Známá přecitlivělost na jakoukoli složku injekce semaglutidu nebo na jiné léky GLP-1 RA nebo léky s mechanismem agonistů receptoru GLP-1.
• Anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV) při screeningu; anamnéza infekce Treponema pallidum (TP) (kromě těch se stabilním stavem, které vyšetřující lékař posoudí jako vhodné pro zařazení do této studie); pozitivita na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) [kromě těch s výsledky HBV-DNA pod dolní mezí detekce], pozitivita na protilátky proti viru hepatitidy C.
• Neochota spolupracovat, nebo neschopnost spolupracovat, nebo neschopnost dokončit klinickou studii.
• Podezření nebo potvrzená anamnéza zneužívání drog nebo látek.
• Těhotné nebo kojící ženy; ženské účastnice s reprodukčním potenciálem nebo ty s menopauzou kratší než 12 měsíců musí mít negativní těhotenský test během screeningového období.
• Účast v jiných klinických studiích léčiv během posledních 3 měsíců.
• Podle úsudku vyšetřujícího lékaře není účastník vhodný pro účast v této klinické studii.