Um Estudo de Comprimidos CS060380 em Doentes com MASH e Obesidade

Critérios de Inclusão:

• Idade entre 18 e 65 anos (inclusive), masculino ou feminino.
• Conteúdo de gordura hepática ≥10% medido por MRI-PDFF no rastreamento.
• IMC ≥30 kg/m².
• Alteração de peso ≤5% durante os 3 meses anteriores ao rastreamento com apenas controlo por dieta e exercício (auto-reportado). A alteração de peso é calculada como: (Peso máximo - Peso mínimo nos 3 meses antes do rastreamento) / Peso máximo × 100%.
• Hemoglobina glicada (HbA1c) <6,5% no rastreamento.
• Glicemia venosa em jejum <7 mmol/L no rastreamento.
• Todos os participantes com potencial de procriação concordam em usar medidas contraceptivas físicas e/ou farmacológicas eficazes desde o período de rastreamento até 3 meses após o final do ensaio, e não têm planos recentes de doação de espermatozoides, doação de óvulos ou gravidez.
• Consentimento voluntário para participar neste ensaio clínico e fornecer consentimento informado por escrito.

Critérios de Exclusão:

Diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2, diabetes mellitus tipo 1, diabetes monogénica, diabetes por lesão pancreática (por exemplo, diabetes pós-pancreatite), ou outra diabetes secundária antes da randomização.

• ≥2 episódios de hipoglicemia (glicemia ≤2,8 mmol/L em doentes não diabéticos) nos 6 meses anteriores ao rastreamento.
• Função gastrointestinal comprometida ou doença gastrointestinal que possa afetar a absorção de medicamentos orais, tais como doenças gastrointestinais graves (úlcera péptica, gastrite erosiva ou atrófica), gastrectomia parcial, ou sintomas gastrointestinais de grau >1 (por exemplo, náuseas, vómitos ou diarreia) no rastreamento.
• Doenças da tiroide incluindo hipertiroidismo e hipotiroidismo [participantes com lesões benignas da tiroide (por exemplo, nódulos da tiroide) podem participar neste estudo] ou doenças da hipófise, ou uso prolongado de terapia de reposição de hormonas da tiroide, fármacos antitiroideus, ou fármacos que possam afetar a produção de hormonas da tiroide e/ou interferir com a função da tiroide (incluindo, mas não limitado a, metimazol, propiltiouracilo, inibidores da tirosina quinase, lítio, iodetos e glucocorticoides, etc.).
• Diagnóstico prévio de obesidade causada por doenças endócrinas ou mutações de gene único, incluindo, mas não limitado a, obesidade hipotalâmica, obesidade hipofisária, obesidade hipotiroideia, síndrome de Cushing, insulinoma, acromegalia e hipogonadismo.
• Cirurgia bariátrica prévia (incluindo gastrectomia vertical, bypass gástrico em Y-de-Roux, ou procedimentos combinados, etc.) ou uso de dispositivos médicos para tratamento da obesidade, ou planeamento de tais procedimentos durante o ensaio; exceto lipoaspiração ou lipectomia abdominal realizada há mais de 1 ano antes do rastreamento; banda gástrica ajustável com remoção da banda há mais de 1 ano antes do rastreamento; remoção de balão intragástrico há mais de 1 ano antes do rastreamento.
• Qualquer contraindicação para realização de ressonância magnética (incluindo, mas não limitado a, claustrofobia grave, stents coronários, dispositivos de implante coronário, perímetro abdominal excedendo a capacidade do scanner tornando impossível o exame MRI-PDFF). Se stents coronários ou outros dispositivos não interferirem com a função da máquina de ressonância magnética, o investigador pode decidir a seu critério se permite a inclusão.
• Doação de sangue nos 3 meses anteriores ao rastreamento, ou perda total de sangue (excluindo sangramento fisiológico feminino) devido a doação de sangue ou outras razões atingindo ou excedendo 400 mL nos 6 meses anteriores.
• Uso de agonistas do recetor do peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1 RA) ou preparações compostas contendo componentes GLP-1 RA nos 3 meses anteriores à randomização.
• Uso de quaisquer fármacos para perda de peso aprovados ou não aprovados (por exemplo, orlistate, lorcasserina, fentermina/topiramato, naltrexona/bupropiona, etc.) ou fármacos que afetam o peso corporal (incluindo medicamentos fitoterápicos chineses), produtos de saúde, substitutos de refeição, ou tratamentos de acupuntura para perda de peso nos 3 meses anteriores à randomização.
• Uso de fármacos que possam causar ganho de peso significativo: terapia com glucocorticoides sistémicos por mais de 1 semana; antidepressivos tricíclicos; fármacos antipsicóticos ou antiepiléticos (por exemplo, imipramina, amitriptilina, mirtazapina, paroxetina, fenelzina, clorpromazina hidroclorada, clozapina, olanzapina, ácido valproico e seus derivados, preparações de lítio, tioridazina), etc., nos 3 meses anteriores à randomização.
• Histórico de tratamento por mais de 1 semana, como nutrição parenteral total (NPT), amiodarona, metotrexato, tetraciclina, tamoxifeno, estrogénios em doses superiores às de reposição hormonal, esteroides anabolizantes, ácido valproico, fármacos anticolinérgicos, ou outros fármacos hepatotóxicos conhecidos, nos 3 meses anteriores à randomização.
• Uso de vitamina E (≥800-1000 UI/dia), ácidos gordos polinsaturados, ácido ursodesoxicólico, fibratos, estatinas nos 3 meses anteriores à randomização, a menos que o participante tivesse uma dose estável durante 3 meses antes do rastreamento, continuasse a tomar até à visita de rastreamento, e continuará o mesmo regime de medicação durante todo o período de participação no estudo.
• Uso de metformina, inibidores de SGLT2 e outros agentes hipoglicemiantes nos 3 meses anteriores à randomização.
• Uso de inibidores fortes das enzimas CYP3A, indutores fortes das enzimas CYP3A, ou inibidores dos transportadores P-gp ou BCRP que possam afetar o metabolismo ou absorção do fármaco do estudo nos 14 dias anteriores à randomização ou pelo menos 5 meias-vidas (o que for mais longo), ver Apêndice 1.
• Uso de fármacos hepatoprotetores não permitidos pelo protocolo nas 4 semanas anteriores à randomização ou uso planeado durante o estudo clínico, incluindo silimarina, biciclol, preparações de glicirrizina (isoglicirrizinato de magnésio, glicirrizina composta, diglicirrizinato de amónio), exceto ácido ursodesoxicólico, fosfatidilcolina poliénica e glutationa reduzida que tenham sido usados de forma estável por ≥3 meses antes da randomização.
• Terapia anticoagulante nas 2 semanas anteriores à randomização: fármacos que aumentam o INR (por exemplo, inibidores de FXa, varfarina, heparina, etc.).
• Histórico de consumo elevado de álcool por mais de 3 meses consecutivos no ano anterior ao rastreamento. Nota: Consumo elevado de álcool é definido como uma ingestão média semanal de álcool superior a aproximadamente 7 bebidas padrão para mulheres e superior a aproximadamente 14 bebidas padrão para homens. Uma bebida padrão é definida como qualquer bebida contendo 14g de álcool puro, tal como 12 oz/360 ml de cerveja (5% de álcool), 8 oz/240 ml de licor de malte (7% de álcool), 5 oz/150 ml de vinho (12% de álcool), 1,5 oz/45 ml de destilados (40% de álcool).
• Hemoglobina ≤90 g/L no rastreamento.
• ALT ≥2,5×LS no rastreamento.
• AST ≥2,5×LS no rastreamento.
• Albumina sérica (ALB) <35 g/L no rastreamento.
• Razão normalizada internacional (INR) >1,2 no rastreamento.
• Bilirrubina total (TBil) >1,2×LS no rastreamento (exceto síndrome de Gilbert).
• Amilase sérica ou lipase ≥3×LS no rastreamento.
• Calcitonina ≥50 ng/L no rastreamento.
• Taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) <50 mL/min/1,73m² no rastreamento.
• Anomalias clinicamente relevantes no ECG de 12 derivações que, na opinião do investigador, possam afetar a segurança do participante ou a interpretação dos resultados do estudo, tais como: no rastreamento, intervalo QTcF corrigido por Fridericia >450 ms (homens) ou >470 ms (mulheres) [fórmula de Fridericia: QTcF = QT/(RR^0,33)].
• Hipertensão não controlada: pressão arterial sistólica sentada ≥160 mmHg e/ou pressão arterial diastólica ≥100 mmHg.
• Histórico prévio de pancreatite aguda ou crónica, ou pancreatite aguda ou crónica no rastreamento.
• Histórico de cirrose hepática (por exemplo, o participante foi submetido a exame histopatológico hepático mostrando cirrose, ou exame endoscópico sugerindo varizes esofágicas e gástricas).
• Outras doenças hepáticas ou histórico de doenças hepáticas, incluindo, mas não limitado a: colangite biliar primária, colangite esclerosante primária, doença hepática alcoólica, doença hepática autoimune definida ou hepatite sobreposta, lesão hepática induzida por fármacos, síndrome de Gilbert suspeita ou confirmada ou doença de Wilson; deficiência homozigótica de α-1-antitripsina; histórico de hemocromatose ou sobrecarga de ferro; doença hepática induzida por fármacos; obstrução biliar conhecida; carcinoma hepatocelular suspeito ou confirmado ou qualquer outra forma de doença hepática exceto esteatose hepática não alcoólica e EHNA, obstrução biliar conhecida, carcinoma hepatocelular suspeito ou confirmado.
• Doentes com neoplasia endócrina múltipla tipo 2 ou carcinoma medular da tiroide, ou histórico familiar de neoplasia endócrina múltipla tipo 2 ou carcinoma medular da tiroide.
• Histórico das seguintes doenças cardiovasculares e cerebrovasculares nos 6 meses anteriores ao rastreamento: insuficiência cardíaca descompensada (classe NYHA III ou IV), arritmia que requer tratamento, angina instável ou enfarte do miocárdio, revascularização do miocárdio ou intervenção coronária percutânea, acidente vascular cerebral (isquémico ou hemorrágico) ou ataque isquémico transitório.
• Histórico de tumor maligno nos últimos 5 anos (excluindo carcinoma epitelial cervical, carcinoma de células escamosas ou carcinoma basocelular da pele clinicamente curados).
• Histórico de depressão maior ou perturbação de ansiedade nos 2 anos anteriores ao rastreamento, ou diagnóstico atual de outras doenças mentais (por exemplo, esquizofrenia, perturbação bipolar) que, na avaliação do investigador, não são adequadas para participar neste ensaio.
• Pontuação no questionário PHQ-9 (Escala de Rastreamento de Depressão) ≥15 no rastreamento.
• Tentativa prévia de suicídio ou comportamento suicida.
• Hipersensibilidade conhecida a qualquer ingrediente da injeção de semaglutida ou a outros fármacos GLP-1 RA ou fármacos com mecanismo agonista do recetor GLP-1.
• Histórico de infeção pelo vírus da imunodeficiência humana (VIH) no rastreamento; histórico de infeção por Treponema pallidum (TP) (exceto aqueles com condições estáveis julgadas pelo investigador como adequadas para inclusão neste ensaio); positivo para antigénio de superfície da hepatite B (HBsAg) [exceto aqueles com resultados de HBV-DNA abaixo do limite inferior de deteção], positivo para anticorpo do vírus da hepatite C.
• Não disposto a cooperar, ou incapaz de cooperar, ou incapaz de completar o ensaio clínico.
• Histórico suspeito ou confirmado de abuso de drogas ou substâncias.
• Mulheres grávidas ou a amamentar; participantes femininas com potencial de procriação ou aquelas com menopausa há menos de 12 meses devem ter um teste de gravidez negativo durante o período de rastreamento.
• Participação em outros ensaios clínicos de fármacos nos últimos 3 meses.
• Na opinião do investigador, o participante não é adequado para participar neste ensaio clínico.