Badanie tabletek CS060380 u pacjentów z MASH i otyłością

Kryteria włączenia:

• Wiek od 18 do 65 lat (włącznie), płeć męska lub żeńska.
• Zawartość tłuszczu w wątrobie ≥10% zmierzona za pomocą MRI-PDFF podczas badań przesiewowych.
• BMI ≥30 kg/m².
• Zmiana masy ciała ≤5% w ciągu 3 miesięcy przed badaniami przesiewowymi przy kontroli wyłącznie dietą i ćwiczeniami (samodzielnie zgłaszana). Zmiana masy ciała obliczana jest jako: (Maksymalna masa ciała - Minimalna masa ciała w ciągu 3 miesięcy przed badaniami przesiewowymi) / Maksymalna masa ciała × 100%.
• Hemoglobina glikowana (HbA1c) <6,5% podczas badań przesiewowych.
• Glukoza we krwi żylnej na czczo <7 mmol/L podczas badań przesiewowych.
• Wszyscy uczestnicy zdolni do prokreacji zgadzają się na stosowanie skutecznych fizycznych i/lub farmakologicznych środków antykoncepcyjnych od okresu badań przesiewowych do 3 miesięcy po zakończeniu badania, oraz nie mają ostatnich planów dotyczących oddania nasienia, komórek jajowych lub ciąży.
• Dobrowolna zgoda na udział w tym badaniu klinicznym i podpisanie pisemnej świadomej zgody.

Kryteria wykluczenia:

Rozpoznanie cukrzycy typu 2, cukrzycy typu 1, cukrzycy monogenowej, cukrzycy spowodowanej uszkodzeniem trzustki (np. cukrzycy po zapaleniu trzustki) lub innej cukrzycy wtórnej przed randomizacją.

• ≥2 epizody hipoglikemii (glukoza we krwi ≤2,8 mmol/L u pacjentów bez cukrzycy) w ciągu 6 miesięcy przed badaniami przesiewowymi.
• Upośledzona funkcja przewodu pokarmowego lub choroba przewodu pokarmowego, która może wpływać na wchłanianie leków doustnych, takie jak ciężkie choroby przewodu pokarmowego (wrzód trawienny, erozyjne lub zanikowe zapalenie żołądka), częściowa gastrektomia lub objawy żołądkowo-jelitowe o stopniu >1 (np. nudności, wymioty lub biegunka) podczas badań przesiewowych.
• Choroby tarczycy, w tym nadczynność i niedoczynność tarczycy [uczestnicy z łagodnymi zmianami tarczycy (np. guzkami tarczycy) mogą uczestniczyć w tym badaniu] lub choroby przysadki, lub długotrwałe stosowanie terapii zastępczej hormonów tarczycy, leków przeciwtarczycowych lub leków, które mogą wpływać na produkcję hormonów tarczycy i/lub zakłócać funkcję tarczycy (w tym, ale nie ograniczając się do: metimazolu, propylotiouracylu, inhibitorów kinazy tyrozynowej, litu, jodków i glikokortykosteroidów, itp.).
• Wcześniejsze rozpoznanie otyłości spowodowanej chorobami endokrynologicznymi lub mutacjami pojedynczego genu, w tym, ale nie ograniczając się do: otyłości podwzgórzowej, otyłości przysadkowej, otyłości w niedoczynności tarczycy, zespołu Cushinga, insulinoma, akromegalii i hipogonadyzmu.
• Wcześniejsza operacja bariatryczna (w tym rękawowa resekcja żołądka, ominięcie żołądkowe Roux-en-Y lub procedury łączone, itp.) lub stosowanie urządzeń medycznych do leczenia otyłości, lub planowanie takich procedur podczas badania; z wyjątkiem liposukcji lub usunięcia tłuszczu z brzucha wykonanych ponad 1 rok przed badaniami przesiewowymi; regulowanej opaski żołądkowej z usunięciem opaski ponad 1 rok przed badaniami przesiewowymi; usunięcia balonu żołądkowego ponad 1 rok przed badaniami przesiewowymi.
• Jakiekolwiek przeciwwskazania do skanowania MRI (w tym, ale nie ograniczając się do: ciężkiej klaustrofobii, stentów wieńcowych, wszczepionych urządzeń wieńcowych, obwodu talii przekraczającego pojemność skanera uniemożliwiającą badanie MRI-PDFF). Jeśli stenty wieńcowe lub inne urządzenia nie zakłócają funkcji aparatu MRI, badacz może według własnego uznania zdecydować, czy pozwolić na włączenie.
• Oddanie krwi w ciągu 3 miesięcy przed badaniami przesiewowymi lub całkowita utrata krwi (z wyłączeniem fizjologicznego krwawienia u kobiet) z powodu oddania krwi lub innych przyczyn osiągająca lub przekraczająca 400 ml w ciągu 6 miesięcy.
• Stosowanie agonistów receptora glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1 RA) lub preparatów złożonych zawierających składniki GLP-1 RA w ciągu 3 miesięcy przed randomizacją.
• Stosowanie jakichkolwiek zatwierdzonych lub niezatwierdzonych leków na odchudzanie (np. orlistat, lorcaserin, fentermin/topiramat, naltrekson/bupropion, itp.) lub leków wpływających na masę ciała (w tym leków ziołowych), suplementów diety, zamienników posiłków lub zabiegów akupunktury na odchudzanie w ciągu 3 miesięcy przed randomizacją.
• Stosowanie leków, które mogą powodować znaczy przyrost masy ciała: ogólnoustrojowa terapia glikokortykosteroidami dłużej niż 1 tydzień; trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne; leki przeciwpsychotyczne lub przeciwpadaczkowe (np. imipramina, amitryptylina, mirtazapina, paroksetyna, fenelzyna, chloropromazyna, klozapina, olanzapina, kwas walproinowy i jego pochodne, preparaty litu, tiorydazyna), itp., w ciągu 3 miesięcy przed randomizacją.
• W wywiadzie leczenie dłużej niż 1 tydzień, takie jak całkowite żywienie pozajelitowe (TPN), amiodaron, metotreksat, tetracyklina, tamoksyfen, estrogeny w dawkach przekraczających terapię zastępczą, sterydy anaboliczne, kwas walproinowy, leki antycholinergiczne lub inne znane leki hepatotoksyczne w ciągu 3 miesięcy przed randomizacją.
• Stosowanie witaminy E (≥800-1000 IU/dzień), wielonienasyconych kwasów tłuszczowych, kwasu ursodeoksycholowego, fibratów, statyn w ciągu 3 miesięcy przed randomizacją, chyba że uczestnik miał stabilną dawkę przez 3 miesiące przed badaniami przesiewowymi, kontynuował przyjmowanie do wizyty przesiewowej i będzie kontynuował ten sam schemat leczenia przez cały okres uczestnictwa w badaniu.
• Stosowanie metforminy, inhibitorów SGLT2 i innych leków hipoglikemizujących w ciągu 3 miesięcy przed randomizacją.
• Stosowanie silnych inhibitorów enzymów CYP3A, silnych induktorów enzymów CYP3A lub inhibitorów transporterów P-gp lub BCRP, które mogą wpływać na metabolizm lub wchłanianie badanego leku, w ciągu 14 dni przed randomizacją lub co najmniej 5 okresów półtrwania (co jest dłuższe), patrz Załącznik 1.
• Stosowanie leków hepatoprotekcyjnych niedozwolonych w protokole w ciągu 4 tygodni przed randomizacją lub planowane stosowanie podczas badania klinicznego, w tym sylimaryny, bicyklolu, preparatów glicyryzyny (magnez izoglicyryzynian, złożona glicyryzyna, sól amonowa glicyryzyny), z wyjątkiem kwasu ursodeoksycholowego, fosfatydylocholiny wielonienasyconej i zredukowanej glutationu, które były stabilnie stosowane przez ≥3 miesiące przed randomizacją.
• Terapia przeciwzakrzepowa w ciągu 2 tygodni przed randomizacją: leki zwiększające INR (np. inhibitory FXa, warfaryna, heparyna, itp.).
• W wywiadzie nadmierne spożycie alkoholu przez ponad 3 kolejne miesiące w ciągu 1 roku przed badaniami przesiewowymi. Uwaga: Nadmierne spożycie alkoholu definiuje się jako średnie tygodniowe spożycie alkoholu większe niż około 7 standardowych drinków dla kobiet i większe niż około 14 standardowych drinków dla mężczyzn. Jeden standardowy drink definiuje się jako dowolny napój zawierający 14g czystego alkoholu, np. 12 oz/360 ml piwa (5% alkoholu), 8 oz/240 ml mocnego piwa (7% alkoholu), 5 oz/150 ml wina (12% alkoholu), 1,5 oz/45 ml spirytusu (40% alkoholu).
• Hemoglobina ≤90 g/L podczas badań przesiewowych.
• ALT ≥2,5×ULN podczas badań przesiewowych.
• AST ≥2,5×ULN podczas badań przesiewowych.
• Albumina surowicy (ALB) <35 g/L podczas badań przesiewowych.
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) >1,2 podczas badań przesiewowych.
• Całkowita bilirubina (TBil) >1,2×ULN podczas badań przesiewowych (z wyjątkiem zespołu Gilberta).
• Amylaza surowicy lub lipaza ≥3×ULN podczas badań przesiewowych.
• Kalcitonina ≥50 ng/L podczas badań przesiewowych.
• Szacunkowy współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) <50 ml/min/1,73m² podczas badań przesiewowych.
• Klinicznie istotne nieprawidłowości w 12-odprowadzeniowym EKG, które zdaniem badacza mogą wpływać na bezpieczeństwo uczestnika lub interpretację wyników badania, takie jak: podczas badań przesiewowych, odstęp QTcF skorygowany metodą Fridericia >450 ms (mężczyźni) lub >470 ms (kobiety) [wzór Fridericia: QTcF = QT/(RR^0,33)].
• Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze: skurczowe ciśnienie krwi w pozycji siedzącej ≥160 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥100 mmHg.
• Wcześniejszy wywiad ostrego lub przewlekłego zapalenia trzustki, lub ostre lub przewlekłe zapalenie trzustki podczas badań przesiewowych.
• W wywiadzie marskość wątroby (np. uczestnik przeszedł badanie histopatologiczne wątroby wykazujące marskość, lub badanie endoskopowe sugerujące żylaki przełyku i żołądka).
• Inne choroby wątroby lub wywiad chorób wątroby, w tym, ale nie ograniczając się do: pierwotnego zapalenia dróg żółciowych, pierwotnego stwardniającego zapalenia dróg żółciowych, alkoholowej choroby wątroby, określonej autoimmunologicznej choroby wątroby lub nakładającego się zapalenia wątroby, polekowego uszkodzenia wątroby, podejrzenia lub potwierdzenia zespołu Gilberta lub choroby Wilsona; homozygotycznego niedoboru α-1-antytrypsyny; wywiadu hemochromatozy lub przeciążenia żelazem; polekowej choroby wątroby; znanej niedrożności dróg żółciowych; podejrzenia lub potwierdzenia raka wątrobowokomórkowego lub jakiejkolwiek innej formy choroby wątroby oprócz niealkoholowego stłuszczenia wątroby i MASH, znanej niedrożności dróg żółciowych, podejrzenia lub potwierdzenia raka wątrobowokomórkowego.
• Pacjenci z mnogą gruczolakowatością wewnątrzwydzielniczą typu 2 lub rakiem rdzeniastym tarczycy, lub rodzinnym wywiadem mnogiej gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej typu 2 lub raka rdzeniastego tarczycy.
• W wywiadzie następujące choroby sercowo-naczyniowe i mózgowo-naczyniowe w ciągu 6 miesięcy przed badaniami przesiewowymi: niewyrównana niewydolność serca (klasa NYHA III lub IV), arytmia wymagająca leczenia, niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego, pomostowanie aortalno-wieńcowe lub przezskórna interwencja wieńcowa, udar (niedokrwienny lub krwotoczny) lub przemijający atak niedokrwienny.
• W wywiadzie nowotwór złośliwy w ciągu 5 lat (z wyłączeniem klinicznie wyleczonego raka szyjki macicy, raka płaskonabłonkowego lub podstawnokomórkowego skóry).
• W wywiadzie poważna depresja lub zaburzenia lękowe w ciągu 2 lat przed badaniami przesiewowymi, lub obecne rozpoznanie innych chorób psychicznych (np. schizofrenia, choroba afektywna dwubiegunowa), które, według oceny badacza, nie są odpowiednie do udziału w tym badaniu.
• Wynik kwestionariusza PHQ-9 (Skala Przesiewowa Depresji) ≥15 podczas badań przesiewowych.
• Wcześniejsza próba samobójcza lub zachowania samobójcze.
• Znana nadwrażliwość na jakikolwiek składnik iniekcji semaglutydu lub na inne leki GLP-1 RA lub leki o mechanizmie agonisty receptora GLP-1.
• W wywiadzie zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) podczas badań przesiewowych; wywiad zakażenia krętkiem bladym (TP) (z wyjątkiem osób ze stabilnymi stanami, które badacz uzna za odpowiednie do włączenia do tego badania); dodatni antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) [z wyjątkiem osób z wynikami HBV-DNA poniżej dolnej granicy wykrywalności], dodatnie przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C.
• Niechęć do współpracy, lub niemożność współpracy, lub niezdolność do ukończenia badania klinicznego.
• Podejrzenie lub potwierdzony wywiad nadużywania narkotyków lub substancji.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią; uczestniczki zdolne do prokreacji lub te z menopauzą krótszą niż 12 miesięcy muszą mieć negatywny test ciążowy w okresie badań przesiewowych.
• Uczestnictwo w innych badaniach klinicznych leków w ciągu ostatnich 3 miesięcy.
• Według oceny badacza, uczestnik nie jest odpowiedni do udziału w tym badaniu klinicznym.