Tutkimus CS060380-tableteista MASH-tautia ja lihavuutta sairastavilla potilailla

Sisällyttämiskriteerit:

• Ikä 18–65 vuotta (mukaan lukien), mies- tai naissukupuolta.
• Maksan rasvapitoisuus ≥10 % MRI-PDFF-mittauksella seulonnassa.
• Painoindeksi (BMI) ≥30 kg/m².
• Painonmuutos ≤5 % 3 kuukauden aikana ennen seulontaa pelkästään ruokavalion ja liikunnan avulla (itse ilmoitettu). Painonmuutos lasketaan seuraavasti: (Suurin paino - Pienin paino 3 kuukauden aikana ennen seulontaa) / Suurin paino × 100 %.
• Glykoitunut hemoglobiini (HbA1c) <6,5 % seulonnassa.
• Paastoveren glukoosi <7 mmol/l seulonnassa.
• Kaikki hedelmällisessä iässä olevat osallistujat sitoutuvat käyttämään tehokkaita fyysisiä ja/tai farmakologisia ehkäisykeinoja seulonta-ajalta aina 3 kuukauteen kokeen päättymisen jälkeen eivätkä ole suunnitelleet lähiaikoina siemennesteen, munasolun luovutusta tai raskautta.
• Vapaaehtoinen suostumus osallistua tähän kliiniseen tutkimukseen ja antamaan kirjallinen tietoon perustuva suostumus.

Poissulkemiskriteerit:

Tyypin 2 diabetes, tyypin 1 diabetes, monogeeninen diabetes, haiman vaurioon liittyvä diabetes (esim. haimatulehduksen jälkeinen diabetes) tai muu toissijainen diabetes ennen satunnaistamista.

• ≥2 hypoglykemian tapausta (veren glukoosi ≤2,8 mmol/l ei-diabeetikoilla) 6 kuukauden aikana ennen seulontaa.
• Häiriintynyt ruoansulatuskanavan toiminta tai ruoansulatuskanavan sairaus, joka saattaa vaikuttaa suun kautta otettavien lääkkeiden imeytymiseen, kuten vakavat ruoansulatuskanavan sairaudet (mahahaava, eroosiivinen tai atrofinen mahakatarri), osittainen mahanpoisto tai >1-asteiset ruoansulatusoireet (esim. pahoinvointi, oksentelu tai ripuli) seulonnassa.
• Kilpirauhassairaudet, mukaan lukien liikakuntoisuus ja alikuntoisuus [hyvänlaatuisilla kilpirauhasmuutoksilla (esim. kilpirauhaskasvaimilla) varustetut osallistujat voivat osallistua tähän tutkimukseen] tai aivolisäkkeen sairaudet, tai pitkäaikainen kilpirauhashormonikorvaushoito, kilpirauhasen toimintaa estävät lääkkeet tai lääkkeet, jotka saattavat vaikuttaa kilpirauhashormonin tuotantoon ja/tai häiritä kilpirauhasen toimintaa (mukaan lukien mutta ei rajoittuen metimatsoliin, propyltiourasiiliin, tyrosiinikinaasin estäjiin, litiumiin, jodideihin ja glukokortikoideihin jne.).
• Aikaisempi diagnoosi endokriinisten sairauksien tai yksittäisten geenimutaatioiden aiheuttamasta lihavuudesta, mukaan lukien mutta ei rajoittuen hypotalamuksen lihavuuteen, aivolisäkkeen lihavuuteen, kilpirauhasen vajaatoiminnan lihavuuteen, Cushingin oireyhtymään, insulinoomaan, akromegaliaan ja hypogonadismiin.
• Aikaisempi bariatrinen leikkaus (mukaan lukien hihnamainen mahanpoisto, Roux-en-Y -mahaoikaisu tai yhdistetyt toimenpiteet jne.) tai lääketieteellisten laitteiden käyttö lihavuuden hoidossa, tai suunnitellut vastaavat toimenpiteet tutkimuksen aikana; lukuun ottamatta seulontaa ennen yli vuotta suoritettua liposuktiota tai vatsan rasvanpoistoa; säädettävä mahanauhanpoisto, jossa nauha on poistettu yli vuosi ennen seulontaa; mahapallon poisto yli vuosi ennen seulontaa.
• Mikä tahansa MRI-skannauksen vasta-aihe (mukaan lukien mutta ei rajoittuen vakavaa klaustrofobiaa, sepelvaltimon stenttejä, sepelvaltimon implantaattilaitteita, vyötärönympärys ylittää skannerin kapasiteetin, mikä tekee MRI-PDFF-tutkimuksen mahdottomaksi). Jos sepelvaltimon stentit tai muut laitteet eivät häiritse MRI-laitteen toimintaa, tutkija voi harkintansa mukaan päättää sallia sisällyttämisen.
• Verenluovutus 3 kuukauden aikana ennen seulontaa tai kokonaisverenmenetys (lukuun ottamatta naisen fysiologista vuodosta) verenluovutuksen tai muiden syiden vuoksi, joka on saavuttanut tai ylittää 400 ml 6 kuukauden aikana.
• Glukagonin kaltaisen peptidi-1-reseptoriagonistien (GLP-1 RA) tai GLP-1 RA -komponentteja sisältävien yhdistelmävalmisteiden käyttö 3 kuukauden aikana ennen satunnaistamista.
• Minkä tahansa hyväksytyn tai hyväksymättömän laihdutuslääkkeen (esim. orlistat, lorkaseriini, fentermiini/topiramaatti, naltreksooni/bupropioni jne.) tai painoon vaikuttavien lääkkeiden (mukaan lukien kiinalaiset yrttilääkkeet), terveystuotteiden, aterianvaihtotuotteiden tai laihdutusakupunktiohoitojen käyttö 3 kuukauden aikana ennen satunnaistamista.
• Lääkkeiden käyttö, jotka saattavat aiheuttaa merkittävää painonnousua: systeeminen glukokortikoidihoitokurssi yli 1 viikon ajan; trisykliset masennuslääkkeet; antipsykoottiset tai epilepsialääkkeet (esim. imipramiini, amitriptyliini, mirtatsapiini, paroksetiini, fenyylisyklidiini, klooripromatsiinihydrokloridi, klotsapiini, olantsapiini, valproaatti ja sen johdannaiset, litiumvalmisteet, tioridatsiini) jne. 3 kuukauden aikana ennen satunnaistamista.
• Hoitoa yli 1 viikon ajan, kuten kokonaisvaltainen parenteraalinen ravitsemus (TPN), amiodaroni, metotreksaatti, tetrasykliini, tamoksifeeni, estrogeenit yli hormonihoitotasoisina, anaboliset steroidit, valproaatti, antikolinergiset lääkkeet tai muut tunnetusti maksamyrkylliset lääkkeet 3 kuukauden aikana ennen satunnaistamista.
• E-vitamiinin (≥800–1000 IU/päivä), monityydyttymättömien rasvahappojen, ursodeoksikolihapon, fibraattien, statiinien käyttö 3 kuukauden aikana ennen satunnaistamista, paitsi jos osallistujalla oli vakaa annos 3 kuukauden ajan ennen seulontaa, jatkoi käyttöä seulontakäyntiin asti ja jatkaa samaa lääkityssuunnitelmaa koko tutkimuksen osallistumisjakson ajan.
• Metformiinin, SGLT2-estäjien ja muiden hypoglykemisten lääkkeiden käyttö 3 kuukauden aikana ennen satunnaistamista.
• Voimakkaiden CYP3A-entsyymien estäjien, voimakkaiden CYP3A-entsyymien indusoijien tai P-gp- tai BCRP-kuljettajien estäjien käyttö, jotka saattavat vaikuttaa tutkimuslääkkeen aineenvaihduntaan tai imeytymiseen, 14 päivän aikana ennen satunnaistamista tai vähintään 5 puoliintumisaikaa (kumpi on pidempi), katso liite 1.
• Maksaa suojaavien lääkkeiden käyttö, joita tutkimussuunnitelma ei salli, 4 viikon aikana ennen satunnaistamista tai suunniteltu käyttö kliinisessä tutkimuksessa, mukaan lukien silimariini, bisykloli, lakritsivalmisteet (magnesiumisoglysyrhitsinaatti, yhdistelmälakritsi, diammoniumglysyrhitsinaatti), lukuun ottamatta ursodeoksikolihappoa, polyeenifosfatidyylikoliinia ja pelkistettyä glutationia, joita on käytetty vakaina ≥3 kuukautta ennen satunnaistamista.
• Antikoagulanttihoidot 2 viikon aikana ennen satunnaistamista: INR:tä nostavat lääkkeet (esim. FXa-estäjät, varfariini, hepariini jne.).
• Runsaan alkoholinkäytön historia yli 3 peräkkäisen kuukauden ajan 1 vuoden aikana ennen seulontaa. Huomio: Runsas alkoholinkäyttö määritellään keskimääräiseksi viikoittaiseksi alkoholinkulutukseksi yli noin 7 standardiannoksen naisilla ja yli noin 14 standardiannoksen miehillä. Yksi standardiannos määritellään miksi tahansa juomaksi, joka sisältää 14 g puhdasta alkoholia, kuten 12 unssia/360 ml olutta (5 % alkoholia), 8 unssia/240 ml mallasjuomaa (7 % alkoholia), 5 unssia/150 ml viiniä (12 % alkoholia), 1,5 unssia/45 ml väkeviä (40 % alkoholia).
• Hemoglobiini ≤90 g/l seulonnassa.
• ALT ≥2,5×YLN seulonnassa.
• AST ≥2,5×YLN seulonnassa.
• Seerumin albumiini (ALB) <35 g/l seulonnassa.
• Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) >1,2 seulonnassa.
• Kokonaisbilirubiini (TBil) >1,2×YLN seulonnassa (poikkeuksena Gilbertin oireyhtymä).
• Seerumin amylaasi tai lipaasi ≥3×YLN seulonnassa.
• Kalsitoniini ≥50 ng/l seulonnassa.
• Arvioitu glomerulaarinen suodatusnopeus (eGFR) <50 ml/min/1,73 m² seulonnassa.
• Kliinisesti merkittäviä poikkeamia 12-johde-EKG:ssä, jotka tutkijan arvion mukaan saattavat vaikuttaa osallistujan turvallisuuteen tai tutkimustulosten tulkintaan, kuten: seulonnassa, Friderician korjaama QTcF-väli >450 ms (miehillä) tai >470 ms (naisilla) [Friderician kaava: QTcF = QT/(RR^0,33)].
• Hoidostaan riippumaton korkea verenpaine: istuva systolinen verenpaine ≥160 mmHg ja/tai diastolinen verenpaine ≥100 mmHg.
• Aikaisempi akuutin tai kroonisen haimatulehduksen historia tai akuutti tai krooninen haimatulehdus seulonnassa.
• Maksan kiroosin historia (esim. osallistujalla on suoritettu maksan histopatologinen tutkimus, joka osoittaa kiroosin, tai endoskooppinen tutkimus viittaa ruokatorven ja mahalaukun varikoosiin).
• Muut maksasairaudet tai maksasairauksien historia, mukaan lukien mutta ei rajoittuen: primaarinen sappitiekiertulehdus, primaarinen sklerosoiva kolangiitti, alkoholiperäinen maksasairaus, varma autoimmuunimaksasairaus tai päällekkäinen hepatiitti, lääkeaineiden aiheuttama maksavaurio, epäilty tai vahvistettu Gilbertin oireyhtymä tai Wilsonin tauti; homotsygoottinen α-1-antitrypsiinin puutos; hemokromatoosin tai raudan ylikuormituksen historia; lääkeaineiden aiheuttama maksasairaus; tunnettu sappitien tukos; epäilty tai vahvistettu hepatosellulaarinen karsinooma tai mikä tahansa muu maksasairauden muoto lukuun ottamatta ei-alkoholiperäistä maksan rasvakertymää ja MASH:ia, tunnettu sappitien tukos, epäilty tai vahvistettu hepatosellulaarinen karsinooma.
• Potilaat, joilla on tyypin 2 moniendokriininen neoplasia tai medullaarinen kilpirauhassyöpä, tai perhehistoria tyypin 2 moniendokriinisestä neoplasioista tai medullarisesta kilpirauhassyövästä.
• Seuraavien sydän- ja aivosuonitautien historia 6 kuukauden aikana ennen seulontaa: dekompensoitu sydämen vajaatoiminta (NYHA-luokka III tai IV), hoitoa vaativa rytmihäiriö, epävakaa rintakipu tai sydäninfarkti, sepelvaltimon ohitusleikkaus tai perkutaaninen sepelvaltimon interventio, aivohalvaus (iskeeminen tai verenvuoto) tai ohimenevä iskeeminen kohtaus.
• Pahanlaatuisen kasvaimen historia 5 vuoden aikana (lukuun ottamatta kliinisesti parantunutta kohdunkaulan epiteelikarsinoomaa, ihon levyepiteelikarsinoomaa tai basaliosolusyöpää).
• Vakavan masennuksen tai ahdistuneisuushäiriön historia 2 vuoden aikana ennen seulontaa tai nykyinen muiden mielenterveyshäiriöiden (esim. skitsofrenia, kaksisuuntainen mielialahäiriö) diagnoosi, jotka tutkijan arvion mukaan eivät sovellu osallistumaan tähän tutkimukseen.
• PHQ-9-kyselyn (masennusseulontaskala) pistemäärä ≥15 seulonnassa.
• Aikaisempi itsemurhayritys tai itsetuhoinen käytös.
• Tunnettu yliherkkyys minkään semaglutidi-injektion ainesosalle tai muille GLP-1 RA -lääkkeille tai GLP-1-reseptoriagonistimekanismilla varustetuille lääkkeille.
• Ihmisen immunnpuutostautivirus (HIV) -infektion historia seulonnassa; Treponema pallidum (TP) -infektion historia (poikkeuksena ne, joiden vakaa tila tutkijan arvion mukaan soveltuu sisällyttämiseen tähän tutkimukseen); positiivinen hepatiitti B -pinta-antigeeni (HBsAg) [poikkeuksena ne, joiden HBV-DNA-tulokset ovat alle havaitsemisen alarajan], positiivinen hepatiitti C -virus vasta-aine.
• Haluton yhteistyöhön tai kykenemätön yhteistyöhön tai kykenemätön suorittamaan kliinisen tutkimuksen loppuun.
• Epäilty tai vahvistettu lääke- tai aineiden väärinkäytön historia.
• Raskaana olevat tai imettävät naiset; hedelmällisessä iässä olevat naisosallistujat tai ne, joiden vaihdevuodet ovat olleet alle 12 kuukautta, tulee olla negatiivinen raskaustesti seulonta-aikana.
• Osallistuminen muihin lääketutkimuksiin viimeisen 3 kuukauden aikana.
• Tutkijan arvion mukaan osallistuja ei sovellu osallistumaan tähän kliiniseen tutkimukseen.