Un estudio de los comprimidos CS060380 en pacientes con MASH y obesidad

Criterios de inclusión:

• Edad de 18 a 65 años (inclusive), hombre o mujer.
• Contenido de grasa hepática ≥10% medido por MRI-PDFF en el cribado.
• IMC ≥30 kg/m².
• Cambio de peso corporal ≤5% durante los 3 meses previos al cribado solo con control de dieta y ejercicio (autodeclarado). El cambio de peso se calcula como: (Peso máximo - Peso mínimo en los 3 meses antes del cribado) / Peso máximo × 100%.
• Hemoglobina glicosilada (HbA1c) <6,5% en el cribado.
• Glucosa en sangre venosa en ayunas <7 mmol/L en el cribado.
• Todos los participantes con potencial de procreación acuerdan usar medidas anticonceptivas físicas y/o farmacológicas efectivas desde el período de cribado hasta 3 meses después del final del ensayo, y no tienen planes recientes de donación de esperma, óvulos o embarazo.
• Consentimiento voluntario para participar en este ensayo clínico y proporcionar consentimiento informado por escrito.

Criterios de exclusión:

Diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2, diabetes mellitus tipo 1, diabetes monogénica, diabetes por lesión pancreática (p. ej., diabetes post-pancreatitis) u otra diabetes secundaria antes de la aleatorización.

• ≥2 episodios de hipoglucemia (glucosa en sangre ≤2,8 mmol/L en pacientes no diabéticos) dentro de los 6 meses antes del cribado.
• Función gastrointestinal alterada o enfermedad gastrointestinal que pueda afectar la absorción de medicamentos orales, como enfermedades gastrointestinales graves (úlcera péptica, gastritis erosiva o atrófica), gastrectomía parcial o síntomas gastrointestinales de grado >1 (p. ej., náuseas, vómitos o diarrea) en el cribado.
• Enfermedades tiroideas incluyendo hipertiroidismo e hipotiroidismo [los participantes con lesiones tiroideas benignas (p. ej., nódulos tiroideos) pueden participar en este estudio] o enfermedades pituitarias, o uso prolongado de terapia de reemplazo de hormona tiroidea, fármacos antitiroideos o fármacos que puedan afectar la producción de hormona tiroidea y/o interferir con la función tiroidea (incluyendo pero no limitado a metimazol, propiltiouracilo, inhibidores de la tirosina quinasa, litio, yoduros y glucocorticoides, etc.).
• Diagnóstico previo de obesidad causada por enfermedades endocrinas o mutaciones de un solo gen, incluyendo pero no limitado a obesidad hipotalámica, obesidad pituitaria, obesidad hipotiroidea, síndrome de Cushing, insulinoma, acromegalia e hipogonadismo.
• Cirugía bariátrica previa (incluyendo gastrectomía en manga, bypass gástrico Roux-en-Y o procedimientos combinados, etc.) o uso de dispositivos médicos para el tratamiento de la obesidad, o planificación de tales procedimientos durante el ensayo; excepto liposucción o lipectomía abdominal realizada más de 1 año antes del cribado; banda gástrica ajustable con remoción de la banda más de 1 año antes del cribado; remoción de balón intragástrico más de 1 año antes del cribado.
• Cualquier contraindicación para el escaneo por resonancia magnética (incluyendo pero no limitado a claustrofobia severa, stents de arteria coronaria, dispositivos de implante coronario, circunferencia de cintura que exceda la capacidad del escáner haciendo imposible el examen MRI-PDFF). Si los stents coronarios u otros dispositivos no interfieren con la función de la máquina de resonancia magnética, el investigador puede decidir a su discreción si permitir la inclusión.
• Donación de sangre dentro de los 3 meses antes del cribado, o pérdida total de sangre (excluyendo sangrado fisiológico femenino) por donación u otras razones alcanzando o excediendo 400 mL dentro de los 6 meses.
• Uso de agonistas del receptor de péptido similar al glucagón-1 (GLP-1 RA) o preparaciones compuestas que contengan componentes GLP-1 RA dentro de los 3 meses antes de la aleatorización.
• Uso de cualquier fármaco para pérdida de peso aprobado o no aprobado (p. ej., orlistat, lorcaserina, fentermina/topiramato, naltrexona/bupropion, etc.) o fármacos que afecten el peso corporal (incluyendo medicinas herbales chinas), productos de salud, sustitutos de comidas o tratamientos de acupuntura para pérdida de peso dentro de los 3 meses antes de la aleatorización.
• Uso de fármacos que puedan causar aumento de peso significativo: terapia con glucocorticoides sistémicos por más de 1 semana; antidepresivos tricíclicos; fármacos antipsicóticos o antiepilépticos (p. ej., imipramina, amitriptilina, mirtazapina, paroxetina, fenelzina, clorpromazina hidrocloruro, clozapina, olanzapina, ácido valproico y sus derivados, preparaciones de litio, tioridazina), etc., dentro de los 3 meses antes de la aleatorización.
• Historial de tratamiento por más de 1 semana como nutrición parenteral total (NPT), amiodarona, metotrexato, tetraciclina, tamoxifeno, estrógenos en exceso de dosis de reemplazo hormonal, esteroides anabólicos, ácido valproico, fármacos anticolinérgicos u otros fármacos hepatotóxicos conocidos dentro de los 3 meses antes de la aleatorización.
• Uso de vitamina E (≥800-1000 UI/día), ácidos grasos poliinsaturados, ácido ursodesoxicólico, fibratos, estatinas dentro de los 3 meses antes de la aleatorización, a menos que el participante haya tenido una dosis estable durante 3 meses antes del cribado, continuó tomando hasta la visita de cribado y continuará el mismo régimen de medicación durante todo el período de participación en el estudio.
• Uso de metformina, inhibidores de SGLT2 y otros agentes hipoglucemiantes dentro de los 3 meses antes de la aleatorización.
• Uso de inhibidores fuertes de enzimas CYP3A, inductores fuertes de enzimas CYP3A o inhibidores de transportadores P-gp o BCRP que puedan afectar el metabolismo o absorción del fármaco del estudio dentro de los 14 días antes de la aleatorización o al menos 5 vidas medias (lo que sea más largo), ver Apéndice 1.
• Uso de fármacos hepatoprotectores no permitidos por el protocolo dentro de las 4 semanas antes de la aleatorización o uso planificado durante el estudio clínico, incluyendo silimarina, biciclol, preparaciones de glicirricina (isoglicirricinato de magnesio, glicirricina compuesta, diglicirricinato de amonio), excepto ácido ursodesoxicólico, fosfatidilcolina poliénica y glutatión reducido que han sido usados de manera estable por ≥3 meses antes de la aleatorización.
• Terapia anticoagulante dentro de las 2 semanas antes de la aleatorización: fármacos que aumentan el INR (p. ej., inhibidores de FXa, warfarina, heparina, etc.).
• Historial de consumo excesivo de alcohol por más de 3 meses consecutivos dentro de 1 año antes del cribado. Nota: El consumo excesivo de alcohol se define como una ingesta semanal promedio de alcohol de más de aproximadamente 7 bebidas estándar para mujeres y más de aproximadamente 14 bebidas estándar para hombres. Una bebida estándar se define como cualquier bebida que contenga 14 g de alcohol puro, como 12 oz/360 ml de cerveza (5% de alcohol), 8 oz/240 ml de licor de malta (7% de alcohol), 5 oz/150 ml de vino (12% de alcohol), 1,5 oz/45 ml de licores (40% de alcohol).
• Hemoglobina ≤90 g/L en el cribado.
• ALT ≥2,5×LSN en el cribado.
• AST ≥2,5×LSN en el cribado.
• Albúmina sérica (ALB) <35 g/L en el cribado.
• Índice normalizado internacional (INR) >1,2 en el cribado.
• Bilirrubina total (TBil) >1,2×LSN en el cribado (excepto síndrome de Gilbert).
• Amilasa sérica o lipasa ≥3×LSN en el cribado.
• Calcitonina ≥50 ng/L en el cribado.
• Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) <50 mL/min/1,73 m² en el cribado.
• Anomalías clínicamente relevantes en el ECG de 12 derivaciones que, en el juicio del investigador, puedan afectar la seguridad del participante o la interpretación de los resultados del estudio, tales como: en el cribado, intervalo QTcF corregido por Fridericia >450 ms (hombres) o >470 ms (mujeres) [fórmula de Fridericia: QTcF = QT/(RR^0,33)].
• Hipertensión no controlada: presión arterial sistólica en sedestación ≥160 mmHg y/o presión arterial diastólica ≥100 mmHg.
• Historial previo de pancreatitis aguda o crónica, o pancreatitis aguda o crónica en el cribado.
• Historial de cirrosis hepática (p. ej., el participante se ha sometido a examen histopatológico hepático que muestra cirrosis, o examen endoscópico que sugiere várices esofágicas y gástricas).
• Otras enfermedades hepáticas o historial de enfermedades hepáticas, incluyendo pero no limitado a: colangitis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria, enfermedad hepática alcohólica, enfermedad hepática autoinmune definida o hepatitis superpuesta, lesión hepática inducida por fármacos, síndrome de Gilbert o enfermedad de Wilson sospechada o confirmada; deficiencia homocigota de α-1-antitripsina; historial de hemocromatosis o sobrecarga de hierro; enfermedad hepática inducida por fármacos; obstrucción del conducto biliar conocida; carcinoma hepatocelular sospechado o confirmado o cualquier otra forma de enfermedad hepática excepto esteatosis hepática no alcohólica y MASH, obstrucción del conducto biliar conocida, carcinoma hepatocelular sospechado o confirmado.
• Pacientes con neoplasia endocrina múltiple tipo 2 o carcinoma medular de tiroides, o historial familiar de neoplasia endocrina múltiple tipo 2 o carcinoma medular de tiroides.
• Historial de las siguientes enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares dentro de los 6 meses antes del cribado: insuficiencia cardíaca descompensada (clase III o IV de NYHA), arritmia que requiere tratamiento, angina inestable o infarto de miocardio, cirugía de bypass de arteria coronaria o intervención coronaria percutánea, accidente cerebrovascular (isquémico o hemorrágico) o ataque isquémico transitorio.
• Historial de tumor maligno dentro de los 5 años (excluyendo carcinoma epitelial cervical, carcinoma de células escamosas o carcinoma de células basales de la piel clínicamente curados).
• Historial de depresión mayor o trastorno de ansiedad dentro de los 2 años antes del cribado, o diagnóstico actual de otras enfermedades mentales (p. ej., esquizofrenia, trastorno bipolar) que, en la evaluación del investigador, no sean adecuadas para participar en este ensayo.
• Puntuación del cuestionario PHQ-9 (Escala de Cribado de Depresión) ≥15 en el cribado.
• Intento de suicidio previo o comportamiento suicida.
• Hipersensibilidad conocida a cualquier ingrediente de la inyección de semaglutida o a otros fármacos GLP-1 RA o fármacos con mecanismo de agonista del receptor GLP-1.
• Historial de infección por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en el cribado; historial de infección por Treponema pallidum (TP) (excepto aquellos con condiciones estables juzgadas por el investigador como adecuadas para inclusión en este ensayo); positivo para antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) [excepto aquellos con resultados de HBV-DNA por debajo del límite inferior de detección], positivo para anticuerpo del virus de la hepatitis C.
• No dispuesto a cooperar, o incapaz de cooperar, o incapaz de completar el ensayo clínico.
• Historial sospechado o confirmado de abuso de drogas o sustancias.
• Mujeres embarazadas o lactantes; participantes femeninas con potencial de procreación o aquellas con menopausia de menos de 12 meses deben tener una prueba de embarazo negativa durante el período de cribado.
• Participación en otros ensayos clínicos de fármacos dentro de los últimos 3 meses.
• En el juicio del investigador, el participante no es adecuado para participar en este ensayo clínico.