A kreatin biztonsága és tolerálhatósága a Premanifest HD-ben: PRECREST (PRECREST)

Széleskörű bizonyíték áll rendelkezésre arra vonatkozóan, hogy a neurodegeneráció sok évvel azelőtt kezdődik, hogy a HD klinikailag diagnosztizálható lenne. Ezért a legkívánatosabb egy neuroprotektív terápia megkezdése e premanifest időszak előtt vagy alatt azzal a céllal, hogy késleltesse a kezdetet, valamint lassítsa a funkcionális hanyatlást. A sejtenergia kimerülése a HD korai szakaszában jelentkezik, és a kreatin enyhítheti, amely segít a sejt ATP regenerációjában. A kreatin potenciális neuroprotektív hatásának preklinikai bizonyítékai a HD állatmodellekben jól dokumentáltak. Mielőtt a kreatin klinikai hatékonyságát tesztelni lehetne premanifest HD-ben, fel kell mérni a hosszú távú biztonságosságát és tolerálhatóságát ezeknél az egyéneknél, és meg kell erősíteni a HD biomarkerek kedvező módosítására való képességét is. Kétfázisú protokollt javasolnak, amelyben 60 premanifest és veszélyeztetett alanyt randomizálnak egy kettős vak, placebo-kontrollos dózistitrálási vizsgálatba, amelynek során napi 30 grammra vagy a legmagasabb tolerált dózisra emelik őket. A placebo-kontrollált fázis lehetővé teszi az aktív vegyület (kreatin) miatti toxicitás és intolerancia kimutatását, és lehetővé teszi a biomarkerek dózis-válasz értékelését. A második fázisban minden alany egy éves, nyílt kezelésben fog részt venni napi 30 gramm kreatinnal. Ez a fázis maximalizálja az aktív vegyülettel kezelt alanyok számát, hogy elősegítse a toborzást és a visszatartást, kibővítse a biztonsági adatok értékelését az összes alanyra vonatkozóan, és növelje a potenciális biológiai markerek és az aktív vegyületre adott válaszok kimutatásának és mérésének képességét. A kreatin klinikai hatását az Egyesült Huntington-kór értékelési skála segítségével értékelik. A biztonságosságot és a tolerálhatóságot a klinikai és laboratóriumi nemkívánatos események elemzésével értékelik. A kreatin szérumszintjét a megfelelőség, valamint a biohasznosulás és a válasz közötti kapcsolat értékelésére használják fel. A 8OH2'dG-t és a kapcsolódó markereket értékeljük annak megállapítására, hogy a kreatinkezelés krónikusan elnyomja-e az energiakiürülés és az oxidatív sérülés markereit, és hogy a szuppresszió korrelál-e a HD progressziójának lassításával. Morfometrikus MRI-t használnak annak meghatározására, hogy a kreatin képes-e lassítani az agysorvadást premanifikus HD-ben. Ez a tanulmány megadja azokat a kísérleti adatokat, amelyek egy jövőbeli vizsgálat megtervezéséhez szükségesek annak meghatározására, hogy a kreatin késleltetheti-e a HD-betegség kialakulását vagy lassíthatja-e az előre manifesztált egyénekben.