Sicurezza e tollerabilità della creatina in Premanifest HD: PRECREST (PRECREST)

Esistono ampie prove che la neurodegenerazione inizia molti anni prima che la MH possa essere diagnosticata clinicamente. Pertanto, è auspicabile iniziare una terapia neuroprotettiva prima o durante questo periodo premanifesto con l'obiettivo di ritardare l'insorgenza, oltre a rallentare il declino funzionale. L'esaurimento dell'energia cellulare è presente all'inizio della MH e può essere migliorato dalla creatina, che aiuta a rigenerare l'ATP cellulare. Le prove precliniche dei potenziali effetti neuroprotettivi della creatina nei modelli animali di MH sono state ben documentate. Prima che l'efficacia clinica della creatina possa essere testata nella MH premanifesta, la sua sicurezza e tollerabilità a lungo termine devono essere valutate in questi individui e deve essere confermata anche la sua capacità di modificare favorevolmente i biomarcatori della MH. Viene proposto un protocollo in due fasi in cui 60 soggetti premanifesti ea rischio verranno randomizzati in uno studio di titolazione della dose in doppio cieco controllato con placebo portandoli a 30 grammi al giorno o alla dose massima tollerata. La fase controllata con placebo consentirà il rilevamento della tossicità e dell'intollerabilità dovute al composto attivo (creatina) e consentirà una valutazione dose-risposta dei biomarcatori. Nella seconda fase, tutti i soggetti entreranno in un trattamento in aperto della durata di un anno con 30 grammi al giorno di creatina. Questa fase massimizzerà i soggetti sul composto attivo per promuovere il reclutamento e la ritenzione, per espandere la valutazione dei dati di sicurezza su tutti i soggetti e aumentare il potere di rilevare e misurare potenziali marcatori biologici e qualsiasi risposta al composto attivo. L'impatto clinico della creatina sarà valutato utilizzando la United Huntington's Disease Rating Scale. La sicurezza e la tollerabilità saranno valutate analizzando gli eventi avversi clinici e di laboratorio. I livelli sierici di creatina saranno utilizzati per valutare la compliance e se esiste una relazione tra biodisponibilità e risposta. 8OH2'dG ei relativi marcatori saranno valutati per determinare se il trattamento con creatina può sopprimere cronicamente i marcatori di deplezione energetica e danno ossidativo e se la soppressione è correlata al rallentamento della progressione della MH. La risonanza magnetica morfometrica verrà utilizzata per determinare se la creatina può rallentare l'atrofia cerebrale nella MH premanifesta. Questo studio fornirà i dati pilota necessari per pianificare uno studio futuro per determinare se la creatina può ritardare l'insorgenza o rallentare il progresso della MH negli individui premanifesti.