Nyílt címkés, beleegyezést igazoló tanulmány a Vorinostattal a súlyos Crohn-betegség kezelésére és az usztekinumabbal végzett fenntartó terápiára

• BEVÉTEL KRITÉRIUMAI:

  1. A beiratkozás időpontjában 18 és 65 év közöttiek.
  2. Endoszkóposan vagy radiográfiailag igazolt CD diagnózisa van. Kezdetben kolonoszkópiára lesz szükség a nyálkahártya-betegség aktivitásának dokumentálásához. A SES-CD-t minimum 7 ponttal szerezzük meg.
  3. A 220 és 350 közötti CDAI-pontszám alapján meghatározott aktív CD tünetei vannak, és aktív tüneteket mutatnak, amelyeket folyamatos fogyás, hasi fájdalom és/vagy hasmenés határoz meg, amelyet a standard terápia nem szabályoz.

  4. A résztvevőnek aktív CD-tünetekkel kell rendelkeznie, és ezért nem megfelelően reagált, nem reagált vagy intoleranciát mutatott a következő ágenscsoportok közül legalább 1-re, hogy a betegségét kontrollálja (az alábbiakban az egyes szerek csoportjainál meghatározottak szerint: kortikoszteroidok vagy immunmodulátorok vagy TNF-alfa jel antagonisták vagy anti-integrin antitestek)

     a. Kortikoszteroidok

     én. A tartósan aktív betegség jelei és tünetei annak ellenére, hogy az anamnézisben legalább egy 4 hetes indukciós kezelés szerepelt, amely dózist is tartalmazott

     egyenértékű prednizonnal, legalább 30 mg PO naponta egyszer (QD) 2 hétig vagy intravénásan (IV) 1 hétig VAGY

     ii. Egy sikertelen kísérlet a kortikoszteroidok adagjának csökkentése a 10 mg PO QD prednizonnak megfelelő dózis alá, vagy a dózis alá csökkentése

     9 mg budezonid VAGY

     iii. Kortikoszteroid intolerancia anamnézisében a vezető vizsgálatot végző személy (PI) döntése alapján (beleértve, de nem kizárólagosan a Cushing-kórt

     szindróma, osteopenia/oszteoporózis, hiperglikémia, álmatlanság vagy fertőzés)

     b. Immunmodulátorok

     én. A tartósan aktív betegség jelei és tünetei annak ellenére, hogy az anamnézisben legalább egy 12 hetes orális azathioprin (AZA) (2,5 mg/ttkg/nap vagy annál nagyobb) vagy 6-MP (nagyobb vagy egyenlő, mint 1,5 mg/nap) kezelés szerepel. kg/nap) VAGY

     ii. A tartósan aktív betegség jelei és tünetei annak ellenére, hogy az anamnézisben legalább egy 12 hetes MTX-kezelés szerepel (25 mg/hét vagy annál nagyobb) VAGY

     iii. Legalább egy immunmodulátorral szembeni intolerancia anamnézisében (beleértve, de nem kizárólagosan az émelygést/hányást, ami a kezelés abbahagyásához vezet,

     hasi fájdalom, hasnyálmirigy-gyulladás, májfunkciós tesztek eltérései, limfopenia, tiopurin-metiltranszferáz genetikai mutáció, vagy

     súlyos fertőzés)

     c. TNF-alfa jel antagonisták tartósan aktív betegség jeleivel és tüneteivel annak ellenére, hogy az anamnézisben infliximabot, adalimumabot vagy certolizumabot kaptak a CD kezelésére jóváhagyott dózisban, és:

     én. A beteg nem reagált megfelelően a teljes indukciós kezelés befejezése után, a jóváhagyott termékcímkézés szerint

     ii. Kezdetben reagált, de a terápia folytatásával elvesztette a választ

     iii. A beteg jelentős nemkívánatos eseményre adott választ, amely kizárta a további alkalmazást, beleértve, de nem zárta ki az infúziós reakciót, a szérumot

     rosszullét és/vagy lupuszszerű kiütés.

     d. Anti-integrin antitestek: tartósan aktív betegség jelei és tünetei annak ellenére, hogy az anamnézisben anti-integrin antitest hatóanyagot (natalizumabot vagy vedolizumabot) kaptak a CD kezelésére jóváhagyott dózisban, és:

     én. A beteg nem reagált megfelelően a teljes indukciós kezelés befejezése után, a jóváhagyott termékcímkézés szerint

     ii. Kezdetben reagált, de a terápia folytatásával elvesztette a választ

     iii. A beteg jelentős nemkívánatos eseményre adott választ, amely kizárta a további alkalmazást, beleértve, de nem zárta ki az infúziós reakciót, a szérumot

     betegség és/vagy lupuszszerű reakció.

  5. A PI belátása szerint az egyidejű gyógyszeres kezelés megengedett, ha az alábbi feltételek teljesülnek a kiindulási értékelés előtt (1. nap):

     a. Az 5-aminoszalicilsav (ASA) alapú vegyületek megengedettek, ha:

     én. Az orális 5-ASA-alapú vegyületeknek stabil dózisban kell lenniük legalább 3 héttel a kiindulási vagy

     ii. A közelmúltban abbahagyott orális 5-ASA-alapú vegyületek adását legalább 3 héttel a kiindulási állapot előtt vagy

     iii. A rektális 5-ASA-alapú vegyületek nem megengedettek a vizsgálat során, és a kezelést legalább 3 héttel a kiindulási állapot előtt meg kell szakítani.

     b. Kortikoszteroidok (pl. prednizon, budezonid) megengedettek, ha:

     én. Az orális kortikoszteroidoknak a prednizonnal egyenértékű dózisban kell lenniük 40 mg/nap vagy azzal egyenlő vagy 9 mg/nap budezoniddal, és stabil dózisban kell lenniük legalább 3 hétig a kiindulási érték előtt vagy

     ii. Az orális kortikoszteroidok kezelésének abbahagyását legalább 3 héttel a kiindulási állapot előtt be kell fejezni, ill

     iii. Parenterális (szubkután, intramuszkuláris vagy IV) vagy rektális kortikoszteroidok nem megengedettek a vizsgálat során, és nem szabad használni a kiindulási állapotot megelőző 3 héten belül.

     c. CD-specifikus antibiotikumok megengedettek, ha a CD kezelésére antibiotikumot alkalmaznak (CD-specifikus antibiotikum, azaz metronidazol, ciprofloxacin, rifaximin, ampicillin, szulfonamid és tetraciklin)

     én. A résztvevőknek a kiindulás előtt legalább 3 hétig kell használniuk az antibiotikumot stabil dózisban vagy

     ii. Ha jelenleg nem használ CD-specifikus antibiotikumot, a leállítási dátumnak legalább 3 héttel a kiindulási érték előtt kell lennie.

     d. Az immunmodulátorok megengedettek, ha:

     én. Azoknak a résztvevőknek, akik a kiindulás előtt AZA-val, 6-MP-vel vagy MTX-vel krónikus (azaz 12 hétnél hosszabb vagy annál hosszabb) kezelésben részesülnek, a kiindulás előtt legalább 6-8 hétig stabil adagot kell kapniuk, és ugyanazzal az adaggal kell folytatniuk. a tanulmányozás során. VAGY

     ii. Azoknak a résztvevőknek, akik abbahagyták az AZA-, 6-MP- vagy MTX-kezelést, legalább 4 héttel a kiindulási állapot előtt abba kell hagyniuk a gyógyszeres kezelést. VAGY

     iii. A résztvevők nem kaphatnak terápiát más ismert immunmodulátorokkal (pl. ciklosporin, takrolimusz, szirolimusz, pentoxifillin vagy mikofenolát-mofetil) vagy kísérleti szerekkel (pl. granulocita- vagy makrofág-kolónia stimuláló faktor)

  8 hét vagy 5 felezési idő az alapvonaltól számítva, attól függően, hogy melyik a hosszabb.

  e. Az Anti-TNF és Anti-integrin terápia vagy az alább felsorolt ​​egyéb biológiai terápia alkalmazása nem engedélyezett, és a következő kiürülési időszakra lesz szükség ahhoz, hogy a résztvevő jogosult legyen:

  én. Három hónapos kimosás a certolizumab vagy natalizumab kiindulási állapota előtt.

ii. Két hónapos kimosás az adalimumab, infliximab és vedolizumab kiindulási állapota előtt.

iii. 8 héttel a kiindulás előtt a ciklosporin, a pimekrolimusz, a takrolimusz és bármely más szisztémás immunszuppresszáns esetében.

6. A résztvevőknek bele kell állapodniuk vérükből és szöveteikből vett minták tárolásába esetleges jövőbeni kutatási felhasználás céljából.

7. A résztvevőknek rendelkezniük kell alaporvosi szolgáltatóval.

8. A férfi résztvevőknek vállalniuk kell, hogy fogamzásgátló intézkedéseket alkalmaznak a női partnerek terhességének megelőzése érdekében a kezelés kezdetétől, és a kezelést követő 3 hónapig.

9. A fogamzóképes korú nőstények nem szoptathatnak, esetleg nem lehetnek terhesek, nem élhettek védekezés nélküli közösülést az adagolást megelőző egy hónapon keresztül, és vállalniuk kell, hogy nem esnek teherbe a vizsgálatba való felvételtől kezdve legalább 6 hónapig. a kezelés vége. A résztvevőknek teljes mértékben tartózkodniuk kell a potenciálisan reproduktív szexuális érintkezéstől (pl. elkötelezett életmód miatt), vagy következetesen alkalmazzák a spermiciddel (férfi vagy női óvszer) használt barrier módszert és az alábbiakban felsorolt ​​fogamzásgátlási módszerek egyikét:

1. Folyamatos/napi hormonális módszerek, beleértve az orális fogamzásgátló tablettákat, tapaszt, implantátumot/injekciót stb.
2. Bármelyik partner sebészeti sterilizálása, elegendő ideig ahhoz, hogy hatékony legyen, és NEM tudható, hogy sikertelen volt.
3. Méhen belüli eszköz.

KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK:

1. Klinikailag jelentős szisztémás fertőzés (pl. krónikus vagy akut fertőzés, húgyúti fertőzés vagy felső légúti fertőzés) a szűrést követő három hónapon belül.
2. Ismétlődő vagy krónikus fertőzés (pl. vírusfertőzés [beleértve a hepatitis B-t (HBV), hepatitis C-t (HCV), humán immunhiányos vírust (HIV)], bakteriális fertőzés, szisztémás gombás fertőzés vagy szifilisz anamnézisében vagy jelenlétében.
3. Pozitív tuberkulózisra (TB) a QuantiFERON-Gold (QFT-G) révén. Azok a személyek, akikről ismert, hogy megkapták a tuberkulózis elleni védőoltást, QFT-G-t kapnak. A betegek nem kaphatnak tuberkulózis elleni vakcinát a vizsgálat megkezdése előtt 12 hónapon belül, és nem kaphatnak tuberkulózis elleni oltást a vizsgálat ideje alatt vagy a vizsgálat időpontjától számított 12 hónapon belül. tanulmányi részvétel lezárása.
4. Előzményében aktív tuberkulózis (TB) vagy mellkasröntgen (CXR) szerepel, régi tbc-fertőzésre utaló leletekkel, beleértve a meszes csomós elváltozásokat, apikális fibrózist vagy pleurális hegesedést, akut vagy krónikus HBV, HCV, HIV vagy opportunista fertőzéseket
5. A kiindulási elektrokardiogram (EKG) vezetési rendellenessége, amely a kardiológus véleménye szerint jelentősnek minősül.
6. A vizsgálatvezető belátása szerint bármilyen kis molekulájú, immunmodulátor terápiás szer (például naltrexon) jelzésen kívüli alkalmazása a szűrés megkezdését követő 90 napon belül vagy a szűrési időszak 30 napján belül bármikor.

7. Rendellenes hematológiai és biokémiai paraméterek jelenléte, beleértve:

   1. Neutrophil szám < 1500 sejt/mm3.
   2. Hemoglobin < 9 g/dl.
   3. Thrombocytaszám kisebb vagy egyenlő, mint 150 000 sejt/mm3.
   4. A kreatinin a normálérték felső határának (ULN) 1,2-szerese vagy annál nagyobb.
   5. Alanin-aminotranszferáz (ALT) és/vagy aszpartát-aminotranszferáz (AST) a normálérték felső határának 1,5-szerese vagy egyenlő.
   6. A protrombin idő-nemzetközi normalizált arány (PT-INR) > 1,0 ULN
   7. A szérum bilirubin szintje > 1,0-szerese a normálérték felső határának.
8. Krónikus véralvadásgátló gyógyszert szedő egyének.
9. A székletminta pozitív a potenciálisan betegséget okozó GI kórokozókra (a FilmArray GI panel által 22 fertőző hasmenést okozó vírusos, bakteriális és parazita organizmusra értékelve [GI kórokozó panel]). A vezető kutató konzultál egy fertőző betegség specialistával, hogy áttekintse az eredményeket, és eldöntse, indokolt-e a kezelés.
10. Citomegalovírus (CMV) fertőzés jelenléte, amelyet pozitív immunhisztokémiai festés határoz meg a szöveti bélbiopszián.
11. Alacsony vagy magas fokú vastagbél nyálkahártya diszplázia anamnézisében.
12. A perianálison kívüli bélműtét (pl. fistulotómia, seton elhelyezés vagy tályog drenázs) a kórtörténetben a CDAI szűrési napló megkezdése vagy a szűrési vérminták vétele előtt 6 hónapon belül.
13. A bél anatómiájában olyan sebészeti változások jelenléte, amelyek kizárják a klinikai aktivitási indexek beadását; ez magában foglalja, de nem kizárólagosan, az ileostomiát, a colostomiát vagy az ileorectalis anasztomózissal járó subtotális colectómiát.
14. Ismert vagy feltételezett rövid bél szindróma.
15. Parenterális, teljes parenterális, elemi orális vagy nasogastricus táplálás követelménye.
16. Rák kórtörténete vagy jelenlegi bizonyítéka, kivéve a nem melanomás bőrrákot, vagy olyan résztvevők, akiknél bazálissejtes karcinómát vagy bőrlaphámrákot vágtak ki. Minden usztekinumabot kapó beteget ellenőrizni fognak a nem melanómás bőrrák megjelenése szempontjából. A 60 évesnél idősebb betegeket, azokat, akiknek kórtörténetében elhúzódó immunszuppresszáns kezelést kaptak, valamint azokat, akiknek a kórtörténetében PUVA-kezelés szerepel, szoros figyelemmel kísérik.
17. Nem hajlandó vagy nem képes megfelelni a tanulmányi követelményeknek.
18. Csak vékonybél CD jelenléte, amely nem érhető el standard kolonoszkópiával a kutatási biopsziák begyűjtéséhez. Emiatt a csak felső gasztrointesztinális CD-vel vagy csak perianális fisztulizáló CD-vel rendelkező egyének is kizártak.
19. A COX-2-gátlók vagy a nem szteroid gyulladáscsökkentő szerek (NSAID-ok) használatától való tartózkodás megtagadása a vizsgálati szer beadási időszaka alatt.
20. Kontrollálatlan cukorbetegsége van
21. rohamellenes gyógyszert szed, mint például a valproinsav vagy származéka (azaz Depakote)
22. Bármely olyan állapot megléte, amely a vezető kutató véleménye szerint ellenjavallt a vizsgálatban való részvételnek.
23. Részt vett egy másik vizsgálati kísérletben a vizsgálatot megelőző (szűrő) látogatást megelőző 8 héten belül (vagy bármely vizsgált vizsgálati szer 5 felezési idejében), attól függően, hogy melyik a nagyobb. Az ablak az előző vizsgálat utolsó kezelési dátumából származik.