Um estudo aberto de prova de consentimento do Vorinostat para o tratamento da doença de Crohn moderada a grave e terapia de manutenção com ustequinumabe

• CRITÉRIO DE INCLUSÃO:

  1. Tenham entre 18 e 65 anos de idade, inclusive, na data da inscrição.
  2. Ter um diagnóstico de DC que foi confirmado por endoscopia ou radiograficamente. Uma colonoscopia será necessária no início do estudo para documentar a atividade da doença da mucosa. O SES-CD será obtido com nota mínima de 7.
  3. Ter sintomas de DC ativos definidos por uma pontuação CDAI entre 220 e 350 e demonstrar sintomas ativos definidos por perda de peso contínua, dor abdominal e/ou diarreia não controlada pela terapia padrão.

  4. O participante deve ter sintomas de DC ativos e, portanto, ter uma resposta inadequada, perda de resposta ou intolerância a pelo menos 1 dos seguintes grupos de agentes no controle de sua doença (conforme definido abaixo para cada grupo de agentes individual: Corticosteróides ou Imunomoduladores ou antagonistas do sinal TNF-alfa ou anticorpos anti-integrina)

     a. Corticosteróides

     eu. Sinais e sintomas de doença persistentemente ativa, apesar de uma história de pelo menos um regime de indução de 4 semanas que incluiu uma dose

     equivalente a prednisona maior ou igual a 30 mg PO uma vez ao dia (QD) por 2 semanas ou por via intravenosa (IV) por 1 semana OU

     ii. Uma tentativa fracassada de diminuir os corticosteroides para menos de uma dose equivalente a prednisona 10 mg PO QD ou para diminuir para menos de uma dose

     de 9 mg de budesonida OU

     iii. História de intolerância a corticosteróides a critério do investigador principal (PI) (incluindo, entre outros, síndrome de Cushing

     síndrome, osteopenia/osteoporose, hiperglicemia, insônia ou infecção)

     b. Imunomoduladores

     eu. Sinais e sintomas de doença persistentemente ativa, apesar de história de pelo menos um regime de 12 semanas de azatioprina oral (AZA) (maior ou igual a 2,5 mg/kg/dia) ou 6-MP (maior ou igual a 1,5 mg/dia) kg/dia) OU

     ii. Sinais e sintomas de doença persistentemente ativa, apesar de uma história de pelo menos um regime de 12 semanas de MTX (maior ou igual a 25 mg/semana) OU

     iii. História de intolerância a pelo menos um imunomodulador (incluindo, entre outros, náuseas/vômitos levando à descontinuação,

     dor abdominal, pancreatite, anormalidades nos testes de função hepática, linfopenia, mutação genética da tiopurina metiltransferase ou

     infecção grave)

     c. Antagonistas do sinal de TNF-alfa com sinais e sintomas de doença persistentemente ativa, apesar de um histórico de uso de infliximabe, adalimumabe ou certolizumabe em uma dose aprovada para o tratamento da DC e:

     eu. O paciente teve uma resposta inadequada após completar o regime de indução completo, de acordo com a rotulagem do produto aprovado

     ii. Respondeu inicialmente, mas depois perdeu a resposta com a terapia continuada

     iii. O paciente teve uma resposta significativa ao evento adverso que impediu o uso adicional, incluindo, mas não a exclusão, de reação à infusão, soro

     doença e/ou erupção cutânea tipo lúpus.

     d. Anticorpos anti-integrina: com sinais e sintomas de doença persistentemente ativa, apesar de história de uso de um anticorpo anti-integrina (natalizumabe ou vedolizumabe) na dose aprovada para o tratamento da DC e:

     eu. O paciente teve uma resposta inadequada após completar o regime de indução completo, de acordo com a rotulagem do produto aprovado

     ii. Respondeu inicialmente, mas depois perdeu a resposta com a terapia continuada

     iii. O paciente teve uma resposta significativa ao evento adverso que impediu o uso adicional, incluindo, mas não a exclusão, de reação à infusão, soro

     doença e/ou reação tipo lúpus.

  5. A critério do PI, medicamentos concomitantes serão permitidos se as seguintes condições forem atendidas antes da avaliação inicial (Dia-1):

     a. Compostos à base de ácido 5-aminossalicílico (ASA) são permitidos se:

     eu. Os compostos orais à base de 5-ASA devem estar em uma dose estável por pelo menos 3 semanas antes da linha de base ou

     ii. Os compostos orais à base de 5-ASA recentemente descontinuados devem ter sido descontinuados pelo menos 3 semanas antes da linha de base ou

     iii. Compostos à base de 5-ASA retal não são permitidos durante o estudo e devem ter sido descontinuados pelo menos 3 semanas antes da linha de base.

     b. Os corticosteróides (por exemplo, prednisona, budesonida) são permitidos se:

     eu. Os corticosteróides orais devem estar em uma dose equivalente à prednisona menor ou igual a 40 mg/dia, ou 9 mg/dia de budesonida, e estar em uma dose estável por pelo menos 3 semanas antes da linha de base ou

     ii. A descontinuação de corticosteróides orais deve ter sido concluída pelo menos 3 semanas antes da linha de base ou

     iii. Corticosteróides parenterais (subcutâneos, intramusculares ou IV) ou retais não são permitidos durante o estudo e não devem ter sido usados ​​dentro de um período de 3 semanas antes da linha de base

     c. Antibióticos específicos para DC são permitidos se estiver usando um antibiótico para o tratamento de DC (um antibiótico específico para DC, ou seja, metronidazol, ciprofloxacina, rifaximina, ampicilina, sulfonamida e tetraciclina)

     eu. Os participantes devem estar usando o antibiótico por pelo menos 3 semanas antes da linha de base em uma dose estável ou

     ii. Se não estiver usando atualmente um antibiótico específico para DC, a data de parada deve ter sido pelo menos 3 semanas antes da linha de base.

     d. Imunomoduladores são permitidos se:

     eu. Os participantes que recebem tratamento crônico (ou seja, maior ou igual a 12 semanas) com AZA, 6-MP ou MTX antes da linha de base devem estar em uma dose estável por pelo menos 6 a 8 semanas antes da linha de base e devem continuar com a mesma dose durante o estudo. OU

     ii. Os participantes que interromperam a terapia com AZA, 6-MP ou MTX devem ter interrompido a medicação pelo menos 4 semanas antes da linha de base. OU

     iii. Os participantes não devem ter recebido terapia com outros imunomoduladores conhecidos (por exemplo, ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, pentoxifilina ou micofenolato de mofetil) ou agentes experimentais (por exemplo, fator estimulador de colônias de granulócitos ou macrófagos) por pelo menos

  8 semanas ou 5 meias-vidas do agente a partir da linha de base, o que for mais longo.

  e. O uso de terapia anti-TNF e anti-integrina ou outra terapia biológica listada abaixo não será permitido e o seguinte período de washout será necessário para que o participante seja elegível:

  eu. Lavagem de três meses antes da linha de base para certolizumabe ou natalizumabe.

ii. Washout de dois meses antes da linha de base para adalimumabe, infliximabe e vedolizumabe.

iii. Lavagem de 8 semanas antes da linha de base para ciclosporina, pimecrolimus, tacrolimus e qualquer outro imunossupressor sistêmico.

6. Os participantes devem concordar em ter amostras de seu sangue e tecidos armazenados para uso potencial em pesquisas futuras.

7. Os participantes devem ter um prestador de cuidados médicos primários.

8. Os participantes do sexo masculino devem concordar em empregar medidas de controle de natalidade para evitar a gravidez em parceiras desde o início do tratamento e continuando até 3 meses após o tratamento.

9. Mulheres com potencial para engravidar não devem estar amamentando, possivelmente ou realmente grávidas, não devem ter tido relações sexuais desprotegidas por um mês antes da dosagem e devem concordar em não engravidar desde a inscrição no estudo até pelo menos 6 meses após o fim do tratamento. Os participantes devem permanecer completamente abstinentes de relações sexuais potencialmente reprodutivas (p. devido a um estilo de vida comprometido) ou usar consistentemente AMBOS um método de barreira com um espermicida (preservativo masculino ou feminino) E TAMBÉM um dos métodos de controle de natalidade listados abaixo:

1. Métodos hormonais contínuos/diários, incluindo pílulas anticoncepcionais orais, adesivos, implantes/injeções, etc.
2. Esterilização cirúrgica de qualquer um dos parceiros, de duração suficiente para ser eficaz e NÃO comprovadamente falha.
3. Dispositivo intrauterino.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

1. Presença de infecção sistêmica clinicamente significativa (por exemplo, infecção crônica ou aguda, infecção do trato urinário ou infecção do trato respiratório superior) dentro de três meses após a triagem.
2. História ou presença de infecção recorrente ou crônica (por exemplo, infecção viral [incluindo hepatite B (HBV), hepatite C (HCV), vírus da imunodeficiência humana (HIV)], infecção bacteriana, infecção fúngica sistêmica ou sífilis).
3. Positivo para tuberculose (TB) via QuantiFERON-Gold (QFT-G). Indivíduos que sabidamente receberam a vacina contra a tuberculose receberão o QFT-G. Os pacientes não podem ter recebido a vacina contra a tuberculose dentro de 12 meses antes do início do estudo e não podem receber a vacina contra a tuberculose durante o estudo ou dentro de 12 meses a partir do momento da conclusão da participação no estudo.
4. Tem história de tuberculose ativa (TB) ou radiografia de tórax (RX) com achados sugestivos de infecção tuberculosa antiga, incluindo lesões nodulares calcificadas, fibrose apical ou cicatrização pleural), HBV agudo ou crônico, HCV, HIV ou infecções oportunistas
5. Uma anormalidade de condução no eletrocardiograma (ECG) de linha de base que, na opinião de um cardiologista, é considerada significativa.
6. A critério do investigador principal, o uso off-label de qualquer pequena molécula terapêutica que seja imunomoduladora (por exemplo, naltrexona) dentro de 90 dias após o início da triagem ou a qualquer momento durante os 30 dias da janela de triagem.

7. Presença de parâmetros hematológicos e bioquímicos anormais, incluindo:

   1. Contagem de neutrófilos < 1500 células/mm3.
   2. Hemoglobina < 9 g/dL.
   3. Contagem de plaquetas menor ou igual a 150.000 células/mm3.
   4. Creatinina maior ou igual a 1,2 vezes o limite superior do normal (LSN).
   5. Alanina aminotransferase (ALT) e/ou aspartato aminotransferase (AST) maior ou igual a 1,5 vezes o LSN.
   6. Relação normalizada internacional de tempo de protrombina (PT-INR) > 1,0 LSN
   7. Nível sérico de bilirrubina > 1,0 vezes LSN.
8. Indivíduos em uso crônico de medicamentos anticoagulantes.
9. Amostra de fezes positiva para patógenos gastrointestinais potencialmente causadores de doenças (conforme avaliado pelo painel FilmArray GI para 22 organismos virais, bacterianos e parasitários que podem causar diarreia infecciosa [painel de patógenos gastrointestinais]). O investigador principal consultará um especialista em doenças infecciosas para revisar os resultados e decidir se o tratamento é necessário.
10. Presença de infecção por citomegalovírus (CMV), conforme definido por coloração imuno-histoquímica positiva na biópsia de tecido do intestino.
11. História de displasia da mucosa colônica de baixo ou alto grau.
12. História de cirurgia intestinal que não seja perianal (por exemplo, fistulotomia, colocação de seton ou drenagem de abscesso) dentro de 6 meses antes do início do diário de triagem CDAI ou coleta de amostras de sangue de triagem.
13. Presença de alterações cirúrgicas na anatomia intestinal que impeçam a administração de índices de atividade clínica; isso inclui, entre outros, ileostomia, colostomia ou colectomia subtotal com anastomose ileorretal.
14. Síndrome do intestino curto conhecida ou suspeita.
15. Exigência de nutrição parenteral, parenteral total, oral elementar ou nasogástrica.
16. Histórico ou evidência atual de câncer, exceto câncer de pele não melanoma, ou participantes que foram submetidos à excisão de carcinoma basocelular, carcinoma espinocelular da pele. Todos os pacientes que recebem ustequinumabe serão monitorados quanto ao aparecimento de câncer de pele não melanoma. Pacientes com mais de 60 anos de idade, aqueles com história médica de terapia imunossupressora prolongada e aqueles com história de tratamento com PUVA serão acompanhados de perto.
17. Falta de vontade ou incapacidade de cumprir os requisitos do estudo.
18. Presença apenas de CD do intestino delgado que é inacessível por colonoscopia padrão para colheita de biópsias de pesquisa. Indivíduos com apenas DC gastrointestinal superior ou apenas DC fistulizante perianal também são excluídos por esse motivo.
19. Recusa em abster-se de usar inibidores de COX-2 ou anti-inflamatórios não esteróides (AINEs) durante o período de administração do agente do estudo.
20. Tem diabetes descontrolada
21. Está tomando medicação anticonvulsivante, como ácido valpróico ou seu derivado (ou seja, Depakote)
22. Presença de qualquer condição que, na opinião do investigador principal, contraindique a participação neste estudo.
23. Participou de outro estudo investigativo dentro de 8 semanas (ou 5 meias-vidas de qualquer agente do estudo experimental), o que for maior, antes da visita pré-julgamento (triagem). A janela será derivada da última data de tratamento no ensaio anterior.