Un estudio de prueba de consentimiento de etiqueta abierta de vorinostat para el tratamiento de la enfermedad de Crohn de moderada a grave y la terapia de mantenimiento con ustekinumab

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

  1. Tener entre 18 y 65 años de edad, inclusive, a la fecha de inscripción.
  2. Tener un diagnóstico de EC que haya sido confirmado por endoscopia o radiografía. Se requerirá una colonoscopia al inicio del estudio para documentar la actividad de la enfermedad de las mucosas. SES-CD se obtendrá con una puntuación mínima de 7.
  3. Tener síntomas activos de EC definidos por una puntuación CDAI entre 220 y 350 y demostrar síntomas activos definidos por pérdida de peso continua, dolor abdominal y/o diarrea no controlados por la terapia estándar.

  4. El participante debe tener síntomas de EC activos y, por lo tanto, haber tenido una respuesta inadecuada, pérdida de respuesta o intolerancia a al menos 1 de los siguientes grupos de agentes en el control de su enfermedad (como se define a continuación para cada grupo de agentes individual: corticosteroides o inmunomoduladores). o antagonistas del signo TNF-alfa o anticuerpos anti-integrina)

     a. corticosteroides

     i. Signos y síntomas de enfermedad persistentemente activa a pesar de antecedentes de al menos un régimen de inducción de 4 semanas que incluía una dosis

     equivalente a prednisona mayor o igual a 30 mg PO una vez al día (QD) durante 2 semanas o por vía intravenosa (IV) durante 1 semana O

     ii. Un intento fallido de reducir gradualmente los corticosteroides por debajo de una dosis equivalente a 10 mg de prednisona por vía oral una vez al día o reducir gradualmente por debajo de una dosis

     de 9 mg de budesonida O

     iii. Antecedentes de intolerancia a los corticosteroides a criterio del investigador principal (PI) (incluidos, entre otros, síndrome de Cushing)

     síndrome, osteopenia/osteoporosis, hiperglucemia, insomnio o infección)

     b. Inmunomoduladores

     i. Signos y síntomas de enfermedad persistentemente activa a pesar de un historial de al menos un régimen de 12 semanas de azatioprina oral (AZA) (mayor que o igual a 2,5 mg/kg/día) o 6-MP (mayor que o igual a 1,5 mg/día). kg/día) O

     ii. Signos y síntomas de enfermedad persistentemente activa a pesar de un historial de al menos un régimen de 12 semanas de MTX (mayor o igual a 25 mg/semana) O

     iii. Antecedentes de intolerancia a por lo menos un inmunomodulador (incluidos, entre otros, náuseas/vómitos que conducen a la suspensión,

     dolor abdominal, pancreatitis, anomalías en las pruebas de función hepática, linfopenia, mutación genética de la tiopurina metiltransferasa o

     infección grave)

     C. Antagonistas de los signos del TNF-alfa con signos y síntomas de enfermedad persistentemente activa a pesar de un historial de haber recibido infliximab, adalimumab o certolizumab a una dosis aprobada para el tratamiento de la EC y:

     i. El paciente tuvo una respuesta inadecuada después de completar el régimen de inducción completo, según la etiqueta del producto aprobado

     ii. Respondió inicialmente pero luego perdió la respuesta con la terapia continua

     iii. El paciente tuvo una respuesta de evento adverso significativa que impidió el uso posterior, incluida, entre otras, la reacción a la infusión, suero

     enfermedad y/o sarpullido similar al lupus.

     d. Anticuerpos antiintegrina: con signos y síntomas de enfermedad persistentemente activa a pesar de haber recibido un agente de anticuerpos antiintegrina (natalizumab o vedolizumab) en una dosis aprobada para el tratamiento de la EC y:

     i. El paciente tuvo una respuesta inadecuada después de completar el régimen de inducción completo, según la etiqueta del producto aprobado

     ii. Respondió inicialmente pero luego perdió la respuesta con la terapia continua

     iii. El paciente tuvo una respuesta de evento adverso significativa que impidió el uso posterior, incluida, entre otras, la reacción a la infusión, suero

     enfermedad y/o reacción similar al lupus.

  5. A discreción del PI, se permitirán medicamentos concomitantes si se cumplen las siguientes condiciones antes de la evaluación inicial (Día 1):

     a. Los compuestos a base de ácido 5-aminosalicílico (ASA) están permitidos si:

     i. Los compuestos orales a base de 5-ASA deben estar en una dosis estable durante al menos 3 semanas antes de la línea base o

     ii. Los compuestos orales a base de 5-ASA descontinuados recientemente deben haber sido descontinuados al menos 3 semanas antes de la línea de base o

     iii. Los compuestos a base de 5-ASA por vía rectal no están permitidos durante el estudio y deben haber sido descontinuados al menos 3 semanas antes de la línea de base.

     b. Los corticosteroides (p. ej., prednisona, budesonida) están permitidos si:

     i. Los corticosteroides orales deben estar en una dosis equivalente a prednisona menor o igual a 40 mg/día, o 9 mg/día de budesonida, y haber estado en una dosis estable durante al menos 3 semanas antes de la línea base o

     ii. La interrupción de los corticosteroides orales debe haberse completado al menos 3 semanas antes de la línea de base o

     iii. Los corticosteroides parenterales (subcutáneos, intramusculares o intravenosos) o rectales no están permitidos durante el estudio y no deben haberse usado dentro de un período de 3 semanas antes del inicio

     C. Los antibióticos específicos para la EC están permitidos si se usa un antibiótico para el tratamiento de la EC (un antibiótico específico para la EC, es decir, metronidazol, ciprofloxacina, rifaximina, ampicilina, sulfonamida y tetraciclina)

     i. Los participantes deben haber estado usando el antibiótico durante al menos 3 semanas antes del inicio a una dosis estable o

     ii. Si actualmente no usa un antibiótico específico para CD, la fecha de finalización debe haber sido al menos 3 semanas antes de la línea de base.

     d. Los inmunomoduladores están permitidos si:

     i. Los participantes que reciben tratamiento crónico (es decir, mayor o igual a 12 semanas) con AZA, 6-MP o MTX antes del inicio deben tener una dosis estable durante al menos 6 a 8 semanas antes del inicio y deben continuar con esta misma dosis durante el estudio. O

     ii. Los participantes que hayan interrumpido el tratamiento con AZA, 6-MP o MTX deben haber interrumpido el medicamento al menos 4 semanas antes del inicio. O

     iii. Los participantes no deben haber recibido terapia con otros inmunomoduladores conocidos (p. ej., ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, pentoxifilina o micofenolato mofetil) o agentes experimentales (p. ej., factor estimulante de colonias de granulocitos o macrófagos) durante al menos

  8 semanas o 5 vidas medias del agente desde el inicio, lo que sea más largo.

  mi. No se permitirá el uso de la terapia anti-TNF y anti-integrina u otra terapia biológica enumerada a continuación y se requerirá el siguiente período de lavado para que el participante sea elegible:

  i. Lavado de tres meses antes del inicio para certolizumab o natalizumab.

ii. Dos meses de lavado antes del inicio para adalimumab, infliximab y vedolizumab.

iii. Lavado de 8 semanas antes del inicio para ciclosporina, pimecrolimus, tacrolimus y cualquier otro inmunosupresor sistémico.

6. Los participantes deben aceptar que se almacenen muestras de su sangre y tejido para posibles usos en investigaciones futuras.

7. Los participantes deben tener un proveedor de atención médica primaria.

8. Los participantes masculinos deben aceptar emplear medidas de control de la natalidad para evitar el embarazo en las parejas femeninas desde el inicio del tratamiento y durante los 3 meses posteriores al tratamiento.

9. Las mujeres en edad fértil no deben estar amamantando, posiblemente o realmente embarazadas, no deben haber tenido relaciones sexuales sin protección durante un mes antes de la dosificación y deben aceptar no quedar embarazadas desde la inscripción en el estudio hasta al menos 6 meses después. el final del tratamiento. Los participantes deben abstenerse completamente de tener relaciones sexuales potencialmente reproductivas (p. debido a un estilo de vida comprometido) o para usar constantemente AMBOS métodos de barrera con un espermicida (condón masculino o femenino) Y TAMBIÉN uno de los métodos anticonceptivos enumerados a continuación:

1. Métodos hormonales continuos/diarios que incluyen píldoras anticonceptivas orales, parche, implante/inyección, etc.
2. Esterilización quirúrgica de cualquiera de los miembros de la pareja, de duración suficiente para ser efectiva, y NO se sabe que haya fallado.
3. Dispositivo intrauterino.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

1. Presencia de infección sistémica clínicamente significativa (por ejemplo, infección crónica o aguda, infección del tracto urinario o infección del tracto respiratorio superior) dentro de los tres meses posteriores a la selección.
2. Antecedentes o presencia de infección recurrente o crónica (p. ej., infección viral [que incluye hepatitis B (VHB), hepatitis C (VHC), virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)], infección bacteriana, infección fúngica sistémica o sífilis).
3. Positivo para tuberculosis (TB) vía QuantiFERON-Gold (QFT-G). A las personas que se sabe que recibieron la vacuna contra la tuberculosis se les administrará el QFT-G. Los pacientes no pueden haber recibido la vacuna contra la tuberculosis dentro de los 12 meses anteriores al inicio del estudio y no pueden recibir la vacuna contra la tuberculosis mientras estaban en el estudio o dentro de los 12 meses desde el momento de la conclusión de la participación en el estudio.
4. Tiene antecedentes de tuberculosis (TB) activa o una radiografía de tórax (CXR) con hallazgos que sugieren una infección de TB antigua, incluidas lesiones nodulares calcificadas, fibrosis apical o cicatrización pleural), infección aguda o crónica por VHB, VHC, VIH o infecciones oportunistas
5. Una anomalía de conducción en el electrocardiograma (ECG) de referencia que, en opinión de un cardiólogo, se considera significativa.
6. A discreción del investigador principal, el uso no indicado en la etiqueta de cualquier tratamiento de molécula pequeña que sea inmunomodulador (p. ej., naltrexona) dentro de los 90 días posteriores al comienzo de la selección o en cualquier momento durante los 30 días de la ventana de selección.

7. Presencia de parámetros hematológicos y bioquímicos anormales, incluyendo:

   1. Recuento de neutrófilos < 1500 células/mm3.
   2. Hemoglobina < 9 g/dL.
   3. Recuento de plaquetas menor o igual a 150.000 células/mm3.
   4. Creatinina mayor o igual a 1,2 veces el límite superior de la normalidad (LSN).
   5. Alanina aminotransferasa (ALT) y/o aspartato aminotransferasa (AST) mayor o igual a 1,5 veces el ULN.
   6. Tiempo de protrombina-relación normalizada internacional (PT-INR) > 1,0 ULN
   7. Nivel de bilirrubina sérica > 1,0 veces ULN.
8. Individuos con medicamentos anticoagulantes crónicos.
9. Muestra de heces positiva para patógenos GI que pueden causar enfermedades (según la evaluación del panel FilmArray GI para 22 organismos virales, bacterianos y parasitarios que pueden causar diarrea infecciosa [panel de patógenos GI]). El investigador principal consultará con un especialista en enfermedades infecciosas para revisar los resultados y decidir si se justifica el tratamiento.
10. Presencia de infección por citomegalovirus (CMV) definida por tinción inmunohistoquímica positiva en biopsia de tejido intestinal.
11. Antecedentes de displasia de la mucosa colónica de bajo o alto grado.
12. Antecedentes de cirugía intestinal distinta de la perianal (p. ej., fistulotomía, colocación de sedal o drenaje de abscesos) dentro de los 6 meses anteriores al inicio del diario de detección del CDAI o la extracción de muestras de sangre para la detección.
13. Presencia de cambios quirúrgicos en la anatomía intestinal que impiden la administración de índices de actividad clínica; esto incluye, entre otros, ileostomía, colostomía o colectomía subtotal con anastomosis ileorrectal.
14. Síndrome del intestino corto conocido o sospechado.
15. Requerimiento de nutrición parenteral, parenteral total, oral elemental o nasogástrica.
16. Antecedentes o evidencia actual de cáncer, que no sea cáncer de piel no melanomatoso, o participantes que se hayan sometido a escisión de carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas de piel. Todos los pacientes que reciben ustekinumab serán monitoreados por la aparición de cáncer de piel no melanoma. Los pacientes mayores de 60 años, aquellos con antecedentes médicos de terapia inmunosupresora prolongada y aquellos con antecedentes de tratamiento con PUVA serán seguidos de cerca.
17. Falta de voluntad o incapacidad para cumplir con los requisitos del estudio.
18. Presencia de solo CD de intestino delgado que es inaccesible mediante colonoscopia estándar para la recolección de biopsias de investigación. Por este motivo, también se excluyen las personas con EC solo del tracto gastrointestinal superior o EC con fistulización perianal únicamente.
19. Negativa a abstenerse de usar inhibidores de la COX-2 o medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) durante el período de administración del agente del estudio.
20. Tiene diabetes no controlada
21. Está tomando medicamentos anticonvulsivos, como ácido valproico o su derivado (es decir, Depakote)
22. Presencia de cualquier condición que, a juicio del investigador principal, contraindique la participación en este estudio.
23. Ha participado en otro ensayo de investigación dentro de las 8 semanas (o 5 semividas de cualquier agente del estudio de investigación), lo que sea mayor, antes de la visita previa al juicio (selección). La ventana se derivará de la última fecha de tratamiento en el ensayo anterior.