Avoin, todistus suostumuksesta Vorinostatilla Crohnin taudin hoitoon ja ustekinumabilla annettavaan ylläpitohoitoon
Avoin, todiste vorinostatin käsitteestä keskivaikean tai vaikean Crohnin taudin hoitoon ja ylläpitohoitoon ustekinumabilla
Tausta:
Crohnin tauti (CD) on tulehduksellinen suolistosairaus. Se aiheuttaa suoliston tulehdusta. Oireita voivat olla ripuli, vatsakipu, väsymys, laihtuminen ja aliravitsemus. CD:lle ei ole parannuskeinoa, mutta oireita voidaan joskus hallita lääkkeillä. Tutkijat haluavat nähdä, onko CD-tautia turvallista hoitaa vorinostaatilla. Vorinostaatin uskotaan voivan vähentää CD:n tulehdusprosessia. Tämä voi sitten auttaa lievittämään CD:n oireita. Osallistujat, jotka reagoivat Vorinostat-hoitoon, kutsutaan Vorinostat-hoidon jatkovaiheeseen ja mahdollisesti Ustekinumabilla käytettävään ylläpitohoitoon.
Tavoitteet:
Katsoaksesi, onko vorinostaatti turvallinen ihmisille, joilla on kohtalainen tai vaikea CD. Sen selvittämiseksi, onko keskivaikeasta tai vaikeasta CD:stä sairastavien turvallista saada ylläpitohoitoa käyttämällä Ustekinumabia onnistuneen Vorinostat-hoidon jälkeen.
Kelpoisuus:
18–65-vuotiaat aikuiset, joilla on kohtalainen tai vaikea CD, jota lääke ei hallitse.
Design:
Vaihe I on seulonta. Se voi kestää 120 päivää. Osallistujilla on:
Fyysinen koe
Lääketieteellinen historia
Veri-, virtsa- ja ulostenäytteiden testit
Sydämen testi
Kyselylomakkeet
Tuberkuloosi-ihotesti
Heillä voi olla kolonoskopia ja lymfafereesikokoelma. Nämä selostetaan erillisessä suostumuksessa.
He pitävät päiväkirjaa oireista.
Vaihe II on hoito Vorinostatilla. Se kestää 12-13 viikkoa. Osallistujat ottavat tutkimuslääkkeen suun kautta kahdesti päivässä 12 viikon ajan. He saavat viikoittain puhelun, jossa keskustellaan siitä, miltä huume saa heistä tuntemaan. Heiltä otetaan verta säännöllisesti. Heille tehdään 4 viikon välein tarkastus, jossa toistetaan joitain seulontatestejä.
Vaiheen III jatkohoito Vorinostatilla vielä 6 kuukaudeksi niille, jotka reagoivat vorinostaatille, ja heidän on turvallista jatkaa hoitoa. Osallistujat saavat jatkossakin viikoittain puheluita keskustellakseen siitä, miltä huume saa heistä tuntumaan. Heiltä otetaan verta säännöllisesti. Kolmen kuukauden välein he käyvät tarkastuksessa, jossa toistetaan joitain seulontatestejä.
Vaihe IV: Ylläpitohoito 2 vuoden ajan Ustekinumabilla. Osallistujat saavat kertaluontoisen kyllästysannoksen ustekinumabia ja sitten hyväksytyn ylläpitoannoksen 8 viikon välein, jolloin he palaavat NIH:n kliiniseen keskukseen arvioitavaksi. Osallistuja saa puhelinsoiton 3 päivää kunkin annoksen jälkeen ja uudelleen 2 viikkoa myöhemmin nähdäkseen, miltä lääkkeestä tuntuu. Kahden vuoden ustekinumabihoidon jälkeen osallistujalla on opintokäynnin loppu, jossa osa seulontatesteistä, mukaan lukien kolonoskopia, toistetaan.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Yksityiskohtainen kuvaus
Crohnin tauti (CD), tulehduksellisen suolistosairauden (IBD) tärkein alatyyppi, on krooninen, elinikäinen sairaus, jolle on ominaista uusiutuva maha-suolikanavan (GI) tulehdus. Huolimatta viimeaikaisista edistysaskeleista IBD:n hoidossa, merkittävällä määrällä CD-potilaita on edelleen merkittäviä oireita.
Aikaisemmissa tutkimuksissa on osoitettu, että genomin epigeneettiset modifikaatiot liittyvät eri sairauskokonaisuuksien patogeneesiin ja voivat myötävaikuttaa siihen. Eräs epigeneettinen modifikaatiotyyppi sisältää histonien asetyloinnin ja deasetyloinnin histoniasetyylitransferaasien (HAT) ja histonideasetylaasien (HDAC) välittämänä. Histonien asetylaatio ja deasetylaatio säätelevät histonien affiniteettia DNA:han ja siten moduloivat transkriptiotekijöiden saatavuutta geenipromoottoreille ja tehostajapaikoille. Kiinnostavaa tässä yhteydessä on todisteita siitä, että HDAC-estäjien (HDACi) aiheuttamat epigeneettiset modifikaatiot, ts. aineet, jotka aiheuttavat histonien hyperasetylaatiota, voivat rajoittaa maha-suolikanavan tulehduksen kulkua. Yhdellä luonnossa esiintyvällä HDAC-estäjillä, bakteerituotteella butyraatti, on osoitettu olevan vaikutuksia geenin transkriptioon, joka säätelee mahdollisesti haitallisia tulehdusta edistäviä vasteita mikrobiotaan suolistoympäristössä. On osoitettu, että dendriittisolujen ja makrofagien käsittely butyraatilla johtaa lipopolysakkaridien indusoimien pro-inflammatoristen välittäjien, kuten typpioksidin, IL-6:n ja IL-12:n, vaimenemiseen. Lisäksi butyraatin on osoitettu lisäävän suolen Foxp3-positiivisten T-solujen erilaistumista (T-säätely-T-solujen (Treg) kehitys, joka sitten moduloi maha-suolikanavan tulehdusta ja edistää limakalvojen homeostaasia. Samoin toisen HDAC-estäjän, vorinostaatin, on osoitettu parantavan graft-vs-host -tautia (GVHD), joka vaikuttaa maha-suolikanavaan potilailla, joille tehdään allogeeninen luuydinsiirto. Tämä anti-inflammatorinen vaikutus johtui myös lisääntyneestä Treg-aktiivisuudesta, mikä viittaa siihen, että vorinostaatti, kuten butyraatti, vähentää tulehdusta tehostamalla niiden solujen aktiivisuutta, joilla on kyky heikentää immuunivasteita. Vorinostaatin vaikutus Treg-solujen lisääntymiseen tässä tutkimuksessa oli erityisen merkittävä, koska se ehdotti, että Treg-solujen määrää voidaan lisätä aineilla, joilla on luontainen vaikutus Treg-solujen avaintranskriptiotekijöiden transkriptioon. Tämän perusteella potilaiden, joilla on tulehdus- ja autoimmuunisairauksia, hoito vaikuttamalla Treg-solujen määrään voi olla tehokkaampi kuin vaihtoehtoiset olemassa olevat menetelmät Treg-solujen laajentumisen indusoimiseksi, kuten puhdistettujen Tregien antaminen.
Tässä protokollassa ehdotamme proof of concept kliinistä tutkimusta vorinostaatin (100 mg PO BID 36 viikon ajan) turvallisuuden ja tehon tutkimiseksi hoidettaessa 20 henkilöä, joilla on kohtalainen tai vaikea CD ja joita ei ole saatu hallintaan tavanomaisella ylläpitohoidolla. Tämä toteutetaan vaiheessa II (12 viikkoa hoitoa) ja vaiheessa III (36 viikkoa hoitoa). Arvioimme vorinostaatin tehokkuutta arvioimalla muutoksia oirepisteissä, endoskooppisissa/histologisissa löydöksissä ja immunologisissa/laboratorioparametreissa. Osallistuja palaa NIH:n CC:hen aloitettuaan hoidon viikolla 4, viikolla 8 ja viikolla 24 turvallisuuslaboratorioiden arvioimiseksi ja kliinisen vasteen testaamiseksi. Viikoilla 12 ja 36 osallistujat palaavat NIH:n CC:hen arvioimaan turvallisuuslaboratorioita ja testaamaan kliinisen ja immunologisen vasteen.
Crohnin taudissa useimmilla potilailla on vuorotellen relapsi- ja remissiojaksot, ja puolet potilaista tarvitsee leikkausta 10 vuoden sisällä diagnoosista nykyisellä ylläpitohoidolla. Siksi myös lähestymistavan hoitoon tulee kehittyä oireiden induktiohallinnasta taudin etenemisen estämiseen ylläpitohoidolla. Siksi hoidot, jotka ylläpitävät turvallisesti pitkäaikaista remissiota, ovat välttämättömiä. Crohnin taudin hoitosuositukset suosittelevat ylläpitohoitoa sen jälkeen, kun remissio on saavutettu, erityisesti keskivaikean tai suuren riskin potilaille. Mahdollisia etuja ovat sairaalahoidon ja leikkausten väheneminen sekä elämänlaadun paraneminen. Pitkäaikaista tehoa on tutkittu atsatiopriinin/merkaptopuriinin, metotreksaatin, tuumorinekroositekijän (TNF) antagonistien ja vedolitsumabin kanssa. Vaikka TNF-antagonistit ovat merkittävästi edistäneet Crohnin taudin hoitoa, niiden tehokkuus on rajallinen ja lääkkeiden vastaisten vasta-aineiden kehittyminen liittyy vasteen menettämiseen ylläpitohoidossa. Lisäksi ylläpitohoitojen mahdollisia merkittäviä sivuvaikutuksia ovat luuydinsuppression pahanlaatuisuus ja vakavat infektiot. Siksi on olemassa tarve turvallisemmille aineille, jotka ovat osoittaneet parantuneen pitkän aikavälin ylläpitotehokkuuden.
Crohnin tautia vaikeuttava suolistotulehdus on luonnehdittu T-auttajatyypin 1 (Th1)/T-auttajatyypin 17 (Th17) tulehdusvasteena, jossa liiallinen IL-12-, IL-23-sytokiinituotanto johtaa liiallisen IFN-g:n muodostumiseen. ja IL-17. Ustekinumabi, monoklonaalinen vasta-aine IL-12:n ja IL-23:n p40-alayksikölle, on tällä hetkellä FDA:n hyväksymä kohtalaisen tai vaikean läiskäpsoriaasin, aktiivisen psoriaattisen niveltulehduksen ja kohtalaisen tai vaikean aktiivisen CD:n hoitoon.
Aiemmat kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet ustekinumabin pitkäaikaisen tehon ja turvallisuuden psoriaasissa. Samoin ustekinumabin pitkäaikainen teho ja turvallisuus Crohnin taudin annostelussa oli osoitettu UNITI-tutkimustutkimuksissa (enintään 44 viikkoa kestävä hoito) potilailla, joille TNF-antagonistit tai muut tavanomaiset hoidot ovat epäonnistuneet. Nämä tutkimukset osoittivat merkittäviä vasteprosentteja ja remissioasteiden induktiota positiivisella turvallisuusprofiililla. Tutkimuksia ustekinumabin pitkäaikaisesta ylläpitotehosta potilailla, jotka ovat remissiossa, ei ole tehty.
Tässä protokollassa (vaihe IV) Crohnin tautipotilaat, jotka ovat saavuttaneet joko määritellyn kliinisen vasteen tai ovat remissiossa vorinostaatilla, otetaan sitten mukaan pitkäaikaiseen ylläpitohoitoon ustekinumabilla. Osallistujat saavat painoon perustuvan IV-kuormitusannoksen ustekinumabia, jonka jälkeen annetaan ylläpitoannoksia 90 mg ihonalaisesti (SC) 8 viikon välein ja osallistujia seurataan 2 vuoden ajan.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
Vaihe
- Vaihe 2
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskeluyhteys
- Nimi: Ivan J Fuss, M.D.
- Puhelinnumero: (301) 761-7091
- Sähköposti: ifuss@niaid.nih.gov
Opiskelupaikat
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Yhdysvallat, 20892
- Rekrytointi
- National Institutes of Health Clinical Center
-
Ottaa yhteyttä:
- For more information at the NIH Clinical Center contact Office of Patient Recruitment (OPR)
- Puhelinnumero: TTY8664111010 800-411-1222
- Sähköposti: prpl@cc.nih.gov
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
SISÄLLYTTÄMISKRITEERIT:
- Ovat ilmoittautumispäivänä 18-65-vuotiaita.
- Sinulla on CD-diagnoosi, joka on vahvistettu endoskopisesti tai radiografisesti. Kolonoskopia vaaditaan lähtötilanteessa limakalvosairauksien aktiivisuuden dokumentoimiseksi. SES-CD hankitaan vähintään 7 pisteellä.
- Sinulla on aktiivisia CD-oireita, jotka määritellään CDAI-pisteillä välillä 220–350, ja heillä on aktiivisia oireita, jotka määritellään jatkuvana painonpudotuksena, vatsakivuna ja/tai ripulina, jota standardihoito ei hallitse.
Osallistujalla on oltava aktiivisia CD-oireita, ja siksi hänellä on ollut riittämätön vaste, vasteen menetys tai intoleranssi vähintään yhdelle seuraavista aineryhmistä sairautensa hallinnassa (kuten on määritelty alla kullekin yksittäiselle aineryhmälle: kortikosteroidit tai immunomodulaattorit tai TNF-alfa-merkkiantagonistit tai anti-integriinivasta-aineet)
a. Kortikosteroidit
i. Jatkuvasti aktiivisen taudin merkit ja oireet huolimatta vähintään yhdestä 4 viikon induktio-ohjelmasta, joka sisälsi annoksen
vastaa prednisonia suurempi tai yhtä suuri kuin 30 mg PO kerran päivässä (QD) 2 viikon ajan tai suonensisäisesti (IV) 1 viikon TAI
ii. Yksi epäonnistunut yritys pienentää kortikosteroidien määrää alle annoksen, joka vastaa prednisonia 10 mg PO QD, tai pienentää annosta alle
9 mg budesonidia TAI
iii. Aiempi kortikosteroidi-intoleranssi päätutkijan harkinnan mukaan (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen Cushingin oireisiin
oireyhtymä, osteopenia/osteoporoosi, hyperglykemia, unettomuus tai infektio)
b. Immunomodulaattorit
i. Jatkuvasti aktiivisen taudin merkit ja oireet huolimatta siitä, että sinulla on ollut vähintään yksi 12 viikon oraalinen atsatiopriini (AZA) (suurempi tai yhtä suuri kuin 2,5 mg/kg/vrk) tai 6-MP (suurempi tai yhtä suuri kuin 1,5 mg/vrk) kg/päivä) TAI
ii. Jatkuvasti aktiivisen taudin merkit ja oireet huolimatta vähintään yhdestä 12 viikon MTX-ohjelmasta (suurempi tai yhtä suuri kuin 25 mg/viikko) TAI
iii. Aiempi vähintään yhden immunomodulaattorin intoleranssi (mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, pahoinvointi/oksentelu, joka johtaa hoidon lopettamiseen,
vatsakipu, haimatulehdus, maksan toimintakokeiden poikkeavuudet, lymfopenia, tiopuriinimetyylitransferaasin geneettinen mutaatio tai
vakava infektio)
c. TNF-alfa-merkkiantagonistit, joilla on merkkejä ja oireita jatkuvasti aktiivisesta taudista huolimatta siitä, että he ovat saaneet infliksimabia, adalimumabia tai sertolitsumabia annoksella, joka on hyväksytty CD-taudin hoitoon ja:
i. Potilaalla oli riittämätön vaste täyden induktiohoidon jälkeen hyväksyttyjen tuotemerkintöjen mukaisesti
ii. Vastasi aluksi, mutta menetti vasteen hoidon jatkuessa
iii. Potilaalla oli merkittävä haittavaikutusvaste, joka esti jatkokäytön, mukaan lukien infuusioreaktion, seerumin, muttei poissulkemisen
sairaus ja/tai lupuksen kaltainen ihottuma.
d. Integriinivasta-aineet: joilla on jatkuvasti aktiivisen taudin merkkejä ja oireita huolimatta siitä, että olet saanut anti-integriinivasta-ainetta (natalitsumabia tai vedolitsumabia) CD-taudin hoitoon hyväksytyllä annoksella ja:
i. Potilaalla oli riittämätön vaste täyden induktiohoidon jälkeen hyväksyttyjen tuotemerkintöjen mukaisesti
ii. Vastasi aluksi, mutta menetti vasteen hoidon jatkuessa
iii. Potilaalla oli merkittävä haittavaikutusvaste, joka esti jatkokäytön, mukaan lukien infuusioreaktion, seerumin, muttei poissulkemisen
sairaus ja/tai lupuksen kaltainen reaktio.
PI:n harkinnan mukaan samanaikainen lääkitys sallitaan, jos seuraavat ehdot täyttyvät ennen lähtötason arviointia (päivä 1):
a. 5-aminosalisyylihappoon (ASA) perustuvat yhdisteet ovat sallittuja, jos:
i. Suun kautta otettavien 5-ASA-pohjaisten yhdisteiden on oltava vakaalla annoksella vähintään 3 viikkoa ennen lähtötasoa tai
ii. Äskettäin lopetettujen oraalisten 5-ASA-pohjaisten yhdisteiden käyttö on pitänyt lopettaa vähintään 3 viikkoa ennen lähtötasoa tai
iii. Rektaaliset 5-ASA-pohjaiset yhdisteet eivät ole sallittuja tutkimuksen aikana, ja niiden käyttö on pitänyt lopettaa vähintään 3 viikkoa ennen lähtötasoa.
b. Kortikosteroidit (esim. prednisoni, budesonidi) ovat sallittuja, jos:
i. Suun kautta otettavien kortikosteroidien prednisonia vastaava annos on oltava pienempi tai yhtä suuri kuin 40 mg/vrk tai 9 mg/vrk budesonidia, ja annoksen on oltava vakaa vähintään 3 viikkoa ennen lähtötasoa tai
ii. Suun kautta otettavien kortikosteroidien käyttö on lopetettava vähintään 3 viikkoa ennen lähtötasoa tai
iii. Parenteraaliset (subkutaaniset, lihaksensisäiset tai IV) tai rektaaliset kortikosteroidit eivät ole sallittuja tutkimuksen aikana, eikä niitä saa olla käytetty 3 viikon aikana ennen lähtötasoa
c. CD-spesifiset antibiootit ovat sallittuja, jos CD-taudin hoitoon käytetään antibioottia (CD-spesifinen antibiootti eli metronidatsoli, siprofloksasiini, rifaksimiini, ampisilliini, sulfonamidi ja tetrasykliini)
i. Osallistujien on täytynyt käyttää antibioottia vähintään 3 viikkoa ennen lähtötasoa vakaalla annoksella tai
ii. Jos et käytä CD-spesifistä antibioottia, lopetuspäivän on oltava vähintään 3 viikkoa ennen lähtötasoa.
d. Immunomodulaattorit ovat sallittuja, jos:
i. Osallistujien, jotka saavat kroonista (eli vähintään 12 viikkoa) AZA-, 6-MP- tai MTX-hoitoa ennen lähtötasoa, on oltava vakaa annos vähintään 6-8 viikkoa ennen lähtötasoa, ja heidän on jatkettava samalla annoksella tutkimuksen aikana. TAI
ii. Osallistujien, jotka ovat lopettaneet AZA-, 6-MP- tai MTX-hoidon, on täytynyt lopettaa lääkitys vähintään 4 viikkoa ennen lähtötilannetta. TAI
iii. Osallistujat eivät saa olla saaneet hoitoa muilla tunnetuilla immunomodulaattoreilla (esim. syklosporiini, takrolimuusi, sirolimuusi, pentoksifylliini tai mykofenolaattimofetiili) tai kokeellisilla aineilla (esim. granulosyytti- tai makrofagipesäkkeitä stimuloiva tekijä) ainakaan
8 viikkoa tai 5 aineen puoliintumisaikaa lähtötasosta sen mukaan, kumpi on pidempi.
e. Anti-TNF- ja Anti-integriinihoito tai muu alla lueteltu biologinen hoito ei ole sallittua, ja osallistujalta vaaditaan seuraava pesujakso:
i. Kolmen kuukauden huuhtelu ennen sertolitsumabin tai natalitsumabin lähtötasoa.
ii. Adalimumabin, infliksimabin ja vedolitsumabin huuhtelu kaksi kuukautta ennen lähtötasoa.
iii. Siklosporiinin, pimekrolimuusin, takrolimuusin ja minkä tahansa muun systeemisen immunosuppressantin huuhtoutuminen 8 viikkoa ennen lähtötilannetta.
6. Osallistujien on suostuttava veri- ja kudosnäytteiden säilyttämiseen mahdollista tulevaa tutkimuskäyttöä varten.
7. Osallistujilla tulee olla perusterveydenhuollon tarjoaja.
8. Miespuolisten osallistujien on suostuttava käyttämään ehkäisytoimenpiteitä naispuolisten kumppanien raskauden ehkäisemiseksi hoidon alkamisesta ja jatkumisesta 3 kuukauden ajan hoidon jälkeen.
9. Hedelmällisessä iässä olevat naiset eivät saa imettää, mahdollisesti tai olla raskaana, he eivät saa olla olleet suojaamattomassa yhdynnässä kuukauteen ennen annoksen antamista, ja heidän on suostuttava olemaan raskaaksi tutkimukseen ilmoittautumisesta vähintään 6 kuukautta sen jälkeen. hoidon lopussa. Osallistujien on pysyttävä täysin pidättäytyneistä mahdollisesti lisääntymiskykyisistä sukupuoliyhteistä (esim. sitoutuneen elämäntavan vuoksi) tai käyttää johdonmukaisesti SEKÄ estemenetelmää siittiöiden torjunta-aineen kanssa (miehen tai naisen kondomi) JA MYÖS jotakin alla luetelluista ehkäisymenetelmistä:
- Jatkuvat/päivittäiset hormonaaliset menetelmät, mukaan lukien suun kautta otettavat ehkäisytabletit, laastari, implantti/injektio jne.
- Jommankumman kumppanin kirurginen sterilointi, riittävän kestävä ollakseen tehokas ja EI tiedetä epäonnistuneen.
- Kohdunsisäinen laite.
POISTAMISKRITEERIT:
- Kliinisesti merkittävä systeeminen infektio (esim. krooninen tai akuutti infektio, virtsatieinfektio tai ylempien hengitysteiden infektio) kolmen kuukauden sisällä seulonnasta.
- Toistuvan tai kroonisen infektion historia tai esiintyminen (esim. virusinfektio [mukaan lukien hepatiitti B (HBV), hepatiitti C (HCV), ihmisen immuunikatovirus (HIV)], bakteeri-infektio, systeeminen sieni-infektio tai kuppa).
- Positiivinen tuberkuloosille (TB) QuantiFERON-Goldin (QFT-G) kautta. Henkilöille, joiden tiedetään saaneen tuberkuloosirokotteen, annetaan QFT-G. Potilaat eivät voi olla saaneet tuberkuloosirokotetta 12 kuukauden aikana ennen tutkimuksen alkamista, eivätkä he voi saada tuberkuloosirokotetta tutkimuksen aikana tai 12 kuukauden sisällä tutkimuksen alkamisesta. tutkimukseen osallistumisen päättäminen.
- Hänellä on aiemmin ollut aktiivinen tuberkuloosi (TB) tai rintakehän röntgenkuvaus (CXR), jonka löydökset viittaavat vanhaan tuberkuloosiinfektioon, mukaan lukien kalkkeutuneet nodulaariset leesiot, apikaalinen fibroosi tai keuhkopussin arpeutuminen), akuutti tai krooninen HBV-, HCV-, HIV- tai opportunistiset infektiot
- Johtumishäiriö perussähkökardiogrammissa (EKG), joka kardiologin mielestä katsotaan merkittäväksi.
- Päätutkijan harkinnan mukaan minkä tahansa pienimolekyylisten terapeuttisten aineiden, jotka ovat immuunimodulaattoreita (esim. naltreksoni) käyttö etiketistä riippumatta 90 päivän kuluessa seulonnan aloittamisesta tai milloin tahansa seulontaikkunan 30 päivän aikana.
Epänormaalien hematologisten ja biokemiallisten parametrien esiintyminen, mukaan lukien:
- Neutrofiilien määrä < 1500 solua/mm3.
- Hemoglobiini < 9 g/dl.
- Verihiutalemäärä enintään 150 000 solua/mm3.
- Kreatiniini on suurempi tai yhtä suuri kuin 1,2 kertaa normaalin yläraja (ULN).
- Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja/tai aspartaattiaminotransferaasi (AST) suurempi tai yhtä suuri kuin 1,5 kertaa ULN.
- Protrombiiniaika-kansainvälinen normalisoitu suhde (PT-INR) > 1,0 ULN
- Seerumin bilirubiinitaso > 1,0 kertaa ULN.
- Kroonisia antikoagulanttilääkkeitä käyttävät henkilöt.
- Ulostenäyte positiivinen GI-patogeenien osalta, jotka voivat aiheuttaa sairauden (FilmArray GI -paneeli arvioi 22 virus-, bakteeri- ja loisorganismille, jotka voivat aiheuttaa tarttuvaa ripulia [GI-patogeenipaneeli]). Päätutkija neuvottelee tartuntatautiasiantuntijan kanssa arvioidakseen tulokset ja päättääkseen, onko hoito oikeutettu.
- Sytomegalovirus (CMV) -infektio määritettynä positiivisen immunohistokemiallisen värjäyksen perusteella kudossuolen biopsiassa.
- Aiempi tai korkea-asteinen paksusuolen limakalvon dysplasia.
- Aiempi muu kuin perianaalinen suolileikkaus (esim. fistulotomia, setonin asettaminen tai absessin poisto) 6 kuukauden sisällä ennen CDAI-seulontapäiväkirjan tai seulontaverinäytteiden ottamista.
- Suoliston anatomian kirurgiset muutokset, jotka estävät kliinisten aktiivisuusindeksien antamisen; tämä sisältää, mutta ei rajoittuen, ileostomia, koolostomia tai subtotal kolektomia ileorektaalisella anastomoosilla.
- Tunnettu tai epäilty lyhyen suolen oireyhtymä.
- Ruoansulatuskanavan ulkopuolisen, täydellisen parenteraalisen, elementaarisen oraalisen tai nenägastrisen ravinnon tarve.
- Aiemmat tai nykyiset todisteet syövästä, muusta kuin ei-melanomatoottisesta ihosyövästä, tai osallistujista, joille on leikattu tyvisolusyöpä tai ihon okasolusyöpä. Kaikkia ustekinumabia saavia potilaita seurataan ei-melanooman ihosyövän ilmaantumisen varalta. Yli 60-vuotiaita potilaita, potilaita, jotka ovat saaneet pitkäaikaista immunosuppressanttihoitoa ja niitä, joilla on aiemmin ollut PUVA-hoitoa, seurataan tarkasti.
- Haluttomuus tai kyvyttömyys noudattaa opiskeluvaatimuksia.
- Ainoastaan ohutsuolen CD-sairaus, jota ei voida saavuttaa tavallisella kolonoskopialla tutkimusbiopsioiden keräämistä varten. Tästä syystä poissuljetaan myös henkilöt, joilla on vain ylemmän maha-suolikanavan CD tai vain perianaalinen fistuloiva CD.
- Kieltäytyminen käyttämästä COX-2-estäjiä tai ei-steroidisia tulehduskipulääkkeitä (NSAID:t) koko tutkimusaineen antamisen ajan.
- Hänellä on hallitsematon diabetes
- Käyttää kouristuslääkkeitä, kuten valproiinihappoa tai sen johdannaista (eli Depakote)
- Sellaisten olosuhteiden olemassaolo, jotka päätutkijan mielestä estävät osallistumisen tähän tutkimukseen.
- On osallistunut toiseen tutkimustutkimukseen 8 viikon (tai minkä tahansa tutkittavan aineen 5 puoliintumisajan) sisällä ennen tutkimusta (seulontakäyntiä) sen mukaan, kumpi on suurempi. Ikkuna johdetaan edellisen kokeen viimeisestä hoitopäivästä.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei satunnaistettu
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: 1
osallistujat saavat Vorinostat 100mg PO BID 12 viikon ajan
|
Se on histonideasetylaasi (HDAC) -estäjä, joka on tarkoitettu ihooireiden hoitoon potilailla, joilla on ihon T-solulymfooma (CTCL), joilla on edennyt, jatkuva tai uusiutuva sairaus kahden systeemisen hoidon aikana tai sen jälkeen.
Käytämme tätä lääkettä poikkeuksetta tähän tutkimukseen
|
|
Kokeellinen: 2
osallistujat saavat Vorinostat 100mg PO BID 6 kuukauden ajan
|
Se on histonideasetylaasi (HDAC) -estäjä, joka on tarkoitettu ihooireiden hoitoon potilailla, joilla on ihon T-solulymfooma (CTCL), joilla on edennyt, jatkuva tai uusiutuva sairaus kahden systeemisen hoidon aikana tai sen jälkeen.
Käytämme tätä lääkettä poikkeuksetta tähän tutkimukseen
|
|
Active Comparator: 3
osallistujat saavat ustekinumabia (painon perusinduktioannos, jota seuraa 90 mg SC 8 viikon välein 24 kuukauden ajan)
|
Ustekinumabi estää ihmisen IL-12:n ja IL-23:n bioaktiivisuutta estämällä näitä sytokiinejä sitoutumasta immuunisolujen pinnalla ilmentyvään IL-12Rbeta1-reseptoriproteiiniin.
Se on FDA:n hyväksymä aikuispotilaiden hoitoon, joilla on aktiivinen nivelpsoriaatti, ja äskettäin, syyskuussa 2016, ustekinumabi on hyväksytty Crohnin tautia sairastavien potilaiden hoitoon.
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Arvioida vorinostaatin turvallisuutta ja siedettävyyttä potilailla, joilla on kohtalainen tai vaikea CD, mitattuna haittatapahtumien taajuudella, esiintymistiheydellä ja vaikeusasteella 12 viikon hoidon jälkeen.
Aikaikkuna: Päivät 28, 56 ja 12 ja 24 viikkoa hoidon aloittamisesta
|
Tämä on turvallisuuskysymyksen arviointi
|
Päivät 28, 56 ja 12 ja 24 viikkoa hoidon aloittamisesta
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
170 tai enemmän IBDQ-pisteitä
Aikaikkuna: vaiheen III lopussa
|
Muutos tulehduksellisen suolistosairauskyselyn (IBDQ) pistemäärässä lähtötasosta ja niiden osallistujien osuudessa, joiden kokonaispistemäärä on 170 tai enemmän vasteena vorinostaatille.
|
vaiheen III lopussa
|
|
Selvitä ustekinumabin ylläpidon turvallisuus ja siedettävyys
Aikaikkuna: opintojen loppu
|
Sen määrittämiseksi, onko ustekinumabi turvallinen ja siedetty vorinostaatilla hoidetuilla CD-potilailla mitattuna haittatapahtumien taajuudella, esiintymistiheydellä ja vaikeusasteella.
|
opintojen loppu
|
|
Limakalvojen paraneminen Vorinostatin käytöstä
Aikaikkuna: vaiheen III lopussa
|
Määrittää limakalvon parantuneiden osallistujien lukumäärän arvioituna endoskooppisten pisteiden laskulla lähtötasosta nollaan (yksinkertainen endoskooppinen pistemäärä Crohnin tauti [SES-CD] CD:lle) tai osallistujien lukumäärällä, joilla on limakalvovaste arvioituna laskun perusteella. SES-CD:n lähtötasosta 50 % vasteena vorinostaatille
|
vaiheen III lopussa
|
|
Muutokset CDAI-pisteissä, jotka ovat yhtä suuria tai suurempia kuin 70
Aikaikkuna: viikot 12 ja 24
|
Selvitetään niiden osallistujien lukumäärä, jotka saavuttavat kliinisen vasteen viikolla 12 ja 36, mikä määritellään CDAI:n laskuna lähtötasosta vähintään 70 pisteellä CD-potilailla tutkimuksen faasin II ja vaiheen III päätyttyä.
|
viikot 12 ja 24
|
|
Saavuta kliininen remissio
Aikaikkuna: viikot 12 ja 24
|
Selvitetään niiden osallistujien lukumäärä, jotka saavuttavat kliinisen remission viikolla 12 ja viikolla 36, kuten CDAI-pistemäärä on 150 pistettä tai vähemmän, tutkimuksen vaiheen II ja vaiheen III päätyttyä.
|
viikot 12 ja 24
|
|
Limakalvojen paraneminen ustekinumabihoidon jälkeen
Aikaikkuna: opintojen loppu
|
Limakalvon parantuneiden osallistujien lukumäärän määrittäminen arvioituna endoskooppisten pisteiden laskulla lähtötasosta (vorinostaattihoito viikolla 36) nollaan vasteena ustekinumabille (yksinkertainen endoskooppinen Crohnin tauti [SES-CD] CD:lle) tai niiden osallistujien määrä, joilla oli limakalvovaste, arvioituna SES-CD:n 50 %:n laskuna lähtötasosta vasteena ustekinumabille vaiheen IV päätyttyä.
|
opintojen loppu
|
|
Saavuta jatkuva remissio ustekinumabilla
Aikaikkuna: opintojen loppu
|
Selvitetään niiden osallistujien lukumäärä, jotka saavuttavat joko jatkuvan remission (CDAI < 150) tai vasteen vorinostaattihoidon jälkeen viikolla 36, mikä määritellään CDAI:n laskuna lähtötasosta vähintään 70 pisteellä vasteena ustekinumabille vaiheen päätyttyä IV.
|
opintojen loppu
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Tutkijat
- Päätutkija: Ivan J Fuss, M.D., National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Garcia AA, Koperniku A, Ferreira JCB, Mochly-Rosen D. Treatment strategies for glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency: past and future perspectives. Trends Pharmacol Sci. 2021 Oct;42(10):829-844. doi: 10.1016/j.tips.2021.07.002. Epub 2021 Aug 10.
- Choi SW, Gatza E, Hou G, Sun Y, Whitfield J, Song Y, Oravecz-Wilson K, Tawara I, Dinarello CA, Reddy P. Histone deacetylase inhibition regulates inflammation and enhances Tregs after allogeneic hematopoietic cell transplantation in humans. Blood. 2015 Jan 29;125(5):815-9. doi: 10.1182/blood-2014-10-605238. Epub 2014 Nov 26.
- Dinarello CA, Fossati G, Mascagni P. Histone deacetylase inhibitors for treating a spectrum of diseases not related to cancer. Mol Med. 2011 May-Jun;17(5-6):333-52. doi: 10.2119/molmed.2011.00116. Epub 2011 May 5.
- Choi SW, Braun T, Chang L, Ferrara JL, Pawarode A, Magenau JM, Hou G, Beumer JH, Levine JE, Goldstein S, Couriel DR, Stockerl-Goldstein K, Krijanovski OI, Kitko C, Yanik GA, Lehmann MH, Tawara I, Sun Y, Paczesny S, Mapara MY, Dinarello CA, DiPersio JF, Reddy P. Vorinostat plus tacrolimus and mycophenolate to prevent graft-versus-host disease after related-donor reduced-intensity conditioning allogeneic haemopoietic stem-cell transplantation: a phase 1/2 trial. Lancet Oncol. 2014 Jan;15(1):87-95. doi: 10.1016/S1470-2045(13)70512-6. Epub 2013 Nov 30.
Hyödyllisiä linkkejä
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Ruoansulatuskanavan sairaudet
- Ruoansulatuskanavan sairaudet
- Gastroenteriitti
- Suoliston sairaudet
- Tulehdukselliset suolistosairaudet
- Crohnin tauti
- Farmakologisen vaikutuksen molekyylimekanismit
- Entsyymin estäjät
- Antineoplastiset aineet
- Dermatologiset aineet
- Histonideasetylaasi-inhibiittorit
- Vorinostat
- Ustekinumabi
Muut tutkimustunnusnumerot
- 170101
- 17-I-0101
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .