Een open-label studie met bewijs van toestemming van Vorinostat voor de behandeling van Mdoerate tot ernstige ziekte van Crohn en onderhoudstherapie met Ustekinumab

• INSLUITINGSCRITERIA:

  1. 18 tot en met 65 jaar oud zijn op de datum van inschrijving.
  2. Een diagnose van CD hebben die endoscopisch of radiografisch is bevestigd. Bij baseline is een colonoscopie vereist om de activiteit van slijmvliesaandoeningen te documenteren. SES-CD wordt behaald met een minimale score van 7.
  3. Actieve CD-symptomen hebben zoals gedefinieerd door een CDAI-score tussen 220 en 350 en actieve symptomen vertonen zoals gedefinieerd door aanhoudend gewichtsverlies, buikpijn en/of diarree die niet onder controle zijn met standaardtherapie.

  4. De deelnemer moet actieve coeliakie-symptomen hebben en daarom een ​​ontoereikende respons op, verlies van respons op of intolerantie hebben gehad voor ten minste 1 van de volgende agentiagroepen om hun ziekte onder controle te houden (zoals hieronder gedefinieerd voor elke individuele agentgroep: corticosteroïden of immunomodulatoren of TNF-alfa-tekenantagonisten of anti-integrine-antilichamen)

     A. Corticosteroïden

     i. Tekenen en symptomen van aanhoudend actieve ziekte ondanks een voorgeschiedenis van ten minste één inductieregime van 4 weken met een dosis

     equivalent aan prednison meer dan of gelijk aan 30 mg oraal eenmaal daags (QD) gedurende 2 weken of intraveneus (IV) gedurende 1 week OF

     ii. Eén mislukte poging om corticosteroïden af ​​te bouwen tot onder een dosis gelijk aan prednison 10 mg PO QD of om af te bouwen tot onder een dosis

     van 9 mg budesonide OF

     iii. Geschiedenis van intolerantie voor corticosteroïden naar goeddunken van de hoofdonderzoeker (PI) (inclusief maar niet beperkt tot Cushing's

     syndroom, osteopenie/osteoporose, hyperglykemie, slapeloosheid of infectie)

     B. Immunomodulatoren

     i. Tekenen en symptomen van aanhoudend actieve ziekte ondanks een voorgeschiedenis van ten minste één kuur van 12 weken oraal azathioprine (AZA) (hoger dan of gelijk aan 2,5 mg/kg/dag) of 6-MP (hoger dan of gelijk aan 1,5 mg/dag) kg/dag) OF

     ii. Tekenen en symptomen van aanhoudend actieve ziekte ondanks een voorgeschiedenis van ten minste één regime van 12 weken MTX (hoger dan of gelijk aan 25 mg/week) OF

     iii. Voorgeschiedenis van intolerantie voor ten minste één immunomodulator (inclusief maar niet beperkt tot misselijkheid/braken leidend tot stopzetting,

     buikpijn, pancreatitis, leverfunctietestafwijkingen, lymfopenie, thiopurine methyltransferase genetische mutatie, of

     ernstige infectie)

     C. TNF-alfa-tekenantagonisten met tekenen en symptomen van aanhoudend actieve ziekte ondanks een voorgeschiedenis van het ontvangen van infliximab, adalimumab of certolizumab in een dosis die is goedgekeurd voor de behandeling van CD en:

     i. De patiënt reageerde onvoldoende na voltooiing van het volledige inductieschema, volgens de goedgekeurde productetikettering

     ii. Reageerde aanvankelijk maar verloor toen de respons met voortgezette therapie

     iii. Patiënt had een significante reactie op ongewenste voorvallen die verder gebruik uitsloot, inclusief maar niet uitsluiting van infusiereactie, serum

     ziekte en/of lupusachtige uitslag.

     D. Anti-integrine-antilichamen: met tekenen en symptomen van aanhoudend actieve ziekte ondanks een voorgeschiedenis van het ontvangen van een anti-integrine-antilichaammiddel (natalizumab of vedolizumab) in een dosis die is goedgekeurd voor de behandeling van CD en:

     i. De patiënt reageerde onvoldoende na voltooiing van het volledige inductieschema, volgens de goedgekeurde productetikettering

     ii. Reageerde aanvankelijk maar verloor toen de respons met voortgezette therapie

     iii. Patiënt had een significante reactie op ongewenste voorvallen die verder gebruik uitsloot, inclusief maar niet uitsluiting van infusiereactie, serum

     ziekte en/of lupusachtige reactie.

  5. Naar goeddunken van de PI zijn gelijktijdige medicatie toegestaan ​​als aan de volgende voorwaarden wordt voldaan voorafgaand aan de nulmeting (dag-1):

     A. Op 5-aminosalicylzuur (ASA) gebaseerde verbindingen zijn toegestaan ​​als:

     i. Orale verbindingen op basis van 5-ASA moeten een stabiele dosis hebben gedurende ten minste 3 weken voorafgaand aan de basislijn of

     ii. Onlangs stopgezette orale 5-ASA-gebaseerde verbindingen moeten minstens 3 weken voorafgaand aan baseline zijn stopgezet of

     iii. Op rectale 5-ASA gebaseerde verbindingen zijn niet toegestaan ​​tijdens het onderzoek en de behandeling moet ten minste 3 weken voorafgaand aan de uitgangswaarde zijn stopgezet.

     B. Corticosteroïden (bijv. prednison, budesonide) zijn toegestaan ​​als:

     i. Orale corticosteroïden moeten een prednison-equivalente dosis hebben van minder dan of gelijk aan 40 mg/dag, of 9 mg/dag budesonide, en een stabiele dosis hebben gehad gedurende ten minste 3 weken voorafgaand aan baseline of

     ii. Stopzetting van orale corticosteroïden moet ten minste 3 weken voorafgaand aan baseline zijn voltooid of

     iii. Parenterale (subcutane, intramusculaire of IV) of rectale corticosteroïden zijn niet toegestaan ​​tijdens het onderzoek en mogen niet binnen een periode van 3 weken voorafgaand aan de uitgangswaarde zijn gebruikt

     C. CD-specifieke antibiotica zijn toegestaan ​​als een antibioticum wordt gebruikt voor de behandeling van CD (een CD-specifiek antibioticum, d.w.z. metronidazol, ciprofloxacine, rifaximin, ampicilline, sulfonamide en tetracycline)

     i. Deelnemers moeten het antibioticum gedurende ten minste 3 weken vóór baseline in een stabiele dosis hebben gebruikt of

     ii. Als u momenteel geen CD-specifiek antibioticum gebruikt, moet de stopdatum ten minste 3 weken vóór de uitgangswaarde zijn geweest.

     D. Immunomodulatoren zijn toegestaan ​​als:

     i. Deelnemers die een chronische (d.w.z. langer dan of gelijk aan 12 weken) behandeling met AZA, 6-MP of MTX krijgen voorafgaand aan de basislijn, moeten een stabiele dosis hebben gedurende ten minste 6-8 weken voorafgaand aan de basislijn en moeten dezelfde dosis blijven gebruiken tijdens de studie. OF

     ii. Deelnemers die de therapie met AZA, 6-MP of MTX hebben stopgezet, moeten de medicatie ten minste 4 weken voorafgaand aan de uitgangswaarde hebben gestopt. OF

     iii. Deelnemers mogen gedurende minstens

  8 weken of 5 halfwaardetijden van het middel vanaf de uitgangswaarde, afhankelijk van welke langer is.

  e. Het gebruik van anti-TNF- en anti-integrinetherapie of andere biologische therapieën die hieronder worden vermeld, is niet toegestaan ​​en de volgende wash-outperiode is vereist om ervoor te zorgen dat de deelnemer in aanmerking komt:

  i. Drie maanden wash-out voorafgaand aan baseline voor certolizumab of natalizumab.

ii. Twee maanden wash-out voorafgaand aan baseline voor adalimumab, infliximab en vedolizumab.

iii. 8 weken wash-out voorafgaand aan baseline voor ciclosporine, pimecrolimus, tacrolimus en elk ander systemisch immunosuppressivum.

6. Deelnemers moeten ermee instemmen dat monsters van hun bloed en weefsel worden opgeslagen voor eventueel toekomstig onderzoek.

7. Deelnemers moeten een eerstelijns medische zorgverlener hebben.

8. Mannelijke deelnemers moeten ermee instemmen anticonceptiemaatregelen toe te passen om zwangerschap bij vrouwelijke partners te voorkomen vanaf het begin van de behandeling tot en met 3 maanden na de behandeling.

9. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd mogen geen borstvoeding geven, mogelijk of feitelijk zwanger zijn, mogen geen onbeschermde geslachtsgemeenschap hebben gehad gedurende een maand voorafgaand aan de dosering en moeten ermee instemmen niet zwanger te worden vanaf de opname in het onderzoek tot ten minste 6 maanden daarna. het einde van de behandeling. Deelnemers moeten zich volledig onthouden van potentieel reproductieve geslachtsgemeenschap (bijv. vanwege een toegewijde levensstijl) of om consequent ZOWEL een barrièremethode met een zaaddodend middel (mannelijk of vrouwencondoom) te gebruiken ALS OOK een van de hieronder vermelde methoden van anticonceptie:

1. Continue/dagelijkse hormonale methoden, waaronder orale anticonceptiepillen, pleisters, implantaten/injecties, enz.
2. Chirurgische sterilisatie van een van beide partners, van voldoende duur om effectief te zijn, en waarvan NIET bekend is dat deze is mislukt.
3. Spiraaltje.

UITSLUITINGSCRITERIA:

1. Aanwezigheid van een klinisch significante systemische infectie (bijv. chronische of acute infectie, urineweginfectie of infectie van de bovenste luchtwegen) binnen drie maanden na screening.
2. Geschiedenis of aanwezigheid van recidiverende of chronische infectie (bijv. virale infectie [waaronder hepatitis B (HBV), hepatitis C (HCV), humaan immunodeficiëntievirus (HIV)], bacteriële infectie, systemische schimmelinfectie of syfilis).
3. Positief voor tuberculose (tbc) via QuantiFERON-Gold (QFT-G). Personen van wie bekend is dat ze het tuberculosevaccin hebben gekregen, krijgen de QFT-G toegediend. Patiënten mogen geen tuberculosevaccin hebben gekregen binnen 12 maanden voorafgaand aan het begin van de studie en kunnen geen tuberculosevaccin krijgen tijdens de studie of binnen 12 maanden vanaf het moment van afsluiting van studiedeelname.
4. Heeft een voorgeschiedenis van actieve tuberculose (tbc) of een thoraxfoto (CXR) met bevindingen die wijzen op een oude tbc-infectie, waaronder verkalkte nodulaire laesies, apicale fibrose of pleurale littekens), acute of chronische HBV, HCV, HIV of opportunistische infecties
5. Een geleidingsafwijking op het basiselektrocardiogram (ECG) die naar de mening van een cardioloog significant wordt geacht.
6. Naar goeddunken van de hoofdonderzoeker, off-label gebruik van therapeutische middelen met kleine moleculen die immuunmodulatoren zijn (bijv. naltrexon) binnen 90 dagen na aanvang van de screening of op enig moment tijdens de 30 dagen van het screeningvenster.

7. Aanwezigheid van abnormale hematologische en biochemische parameters, waaronder:

   1. Aantal neutrofielen < 1500 cellen/mm3.
   2. Hemoglobine < 9 g/dL.
   3. Aantal bloedplaatjes minder dan of gelijk aan 150.000 cellen/mm3.
   4. Creatinine hoger dan of gelijk aan 1,2 keer de bovengrens van normaal (ULN).
   5. Alanineaminotransferase (ALT) en/of aspartaataminotransferase (AST) groter dan of gelijk aan 1,5 keer ULN.
   6. Protrombinetijd-internationaal genormaliseerde ratio (PT-INR) > 1,0 ULN
   7. Serumbilirubinespiegel > 1,0 keer ULN.
8. Personen die chronische antistollingsmedicatie gebruiken.
9. Ontlastingsmonster positief voor GI-pathogenen die mogelijk ziekte veroorzaken (zoals beoordeeld door FilmArray GI-panel voor 22 virale, bacteriële en parasitaire organismen die infectieuze diarree kunnen veroorzaken [GI-pathogenenpanel]). De hoofdonderzoeker overlegt met een specialist in infectieziekten om de resultaten te beoordelen en te beslissen of behandeling gerechtvaardigd is.
10. Aanwezigheid van cytomegalovirus (CMV) -infectie zoals gedefinieerd door positieve immunohistochemische kleuring op weefseldarmbiopsie.
11. Geschiedenis van laaggradige of hoogwaardige mucosale dysplasie van het colon.
12. Geschiedenis van darmoperaties anders dan perianaal (bijv. fistulotomie, plaatsing van een seton of abcesdrainage) binnen 6 maanden voorafgaand aan het begin van het CDAI-screeningsdagboek of het afnemen van screeningsbloedmonsters.
13. Aanwezigheid van chirurgische veranderingen in de darmanatomie die toediening van klinische activiteitsindices uitsluiten; dit omvat, maar is niet beperkt tot, ileostoma, colostoma of subtotale colectomie met ileorectale anastomose.
14. Bekend of vermoed kortedarmsyndroom.
15. Vereiste van parenterale, totale parenterale, elementaire orale of nasogastrische voeding.
16. Geschiedenis of actueel bewijs van kanker, anders dan niet-melanomateuze huidkanker, of deelnemers die excisie van basaalcelcarcinoom of plaveiselcelcarcinoom van de huid hebben ondergaan. Alle patiënten die ustekinumab krijgen, zullen worden gecontroleerd op het optreden van niet-melanome huidkanker. Patiënten ouder dan 60 jaar, patiënten met een medische voorgeschiedenis van langdurige immunosuppressieve therapie en patiënten met een voorgeschiedenis van PUVA-behandeling zullen nauwlettend worden gevolgd.
17. Onwil of onvermogen om te voldoen aan studie-eisen.
18. Aanwezigheid van enige CD van de dunne darm die niet toegankelijk is met standaard colonoscopie voor het oogsten van onderzoeksbiopten. Personen met alleen CD van het bovenste deel van het maagdarmkanaal of alleen perianale CD met fistelvorming worden om deze reden ook uitgesloten.
19. Weigering om zich te onthouden van het gebruik van COX-2-remmers of niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) gedurende de toedieningsperiode van het studiemiddel.
20. Heeft ongecontroleerde diabetes
21. Neemt anti-epileptica, zoals valproïnezuur of een derivaat daarvan (d.w.z. Depakote)
22. Aanwezigheid van een aandoening die, naar de mening van de hoofdonderzoeker, deelname aan dit onderzoek contra-indiceert.
23. Heeft deelgenomen aan een andere onderzoeksstudie binnen 8 weken (of 5 halfwaardetijden van elk onderzoeksmiddel), welke van de twee het grootst is, voorafgaand aan het pre-trial (screening) bezoek. Het venster wordt afgeleid van de laatste behandelingsdatum van de vorige proef.