Une étude ouverte avec preuve de consentement sur le vorinostat pour le traitement de la maladie de Crohn modérée à sévère et le traitement d'entretien avec l'ustekinumab

• CRITÈRE D'INTÉGRATION:

  1. Être âgé de 18 à 65 ans, inclusivement, à la date d'inscription.
  2. Avoir un diagnostic de MC qui a été confirmé par endoscopie ou radiographie. Une coloscopie sera nécessaire au départ pour documenter l'activité de la maladie muqueuse. SES-CD sera obtenu avec un score minimum de 7.
  3. Avoir des symptômes actifs de MC tels que définis par un score CDAI compris entre 220 et 350 et présenter des symptômes actifs tels que définis par une perte de poids continue, des douleurs abdominales et/ou une diarrhée non contrôlée par un traitement standard.

  4. Le participant doit présenter des symptômes actifs de la MC et, par conséquent, avoir eu une réponse inadéquate, une perte de réponse ou une intolérance à au moins 1 des groupes d'agents suivants pour contrôler sa maladie (tel que défini ci-dessous pour chaque groupe d'agents : corticostéroïdes ou immunomodulateurs ou antagonistes du signe TNF-alpha ou anticorps anti-intégrine)

     un. Corticostéroïdes

     je. Signes et symptômes d'une maladie active persistante malgré des antécédents d'au moins un traitement d'induction de 4 semaines comprenant une dose

     équivalent à la prednisone supérieur ou égal à 30 mg PO une fois par jour (QD) pendant 2 semaines ou par voie intraveineuse (IV) pendant 1 semaine OU

     ii. Une tentative infructueuse de réduire les corticostéroïdes en dessous d'une dose équivalente à la prednisone 10 mg PO QD ou de diminuer en dessous d'une dose

     de 9 mg de budésonide OU

     iii. Antécédents d'intolérance aux corticostéroïdes à la discrétion du chercheur principal (PI) (y compris, mais sans s'y limiter, Cushing s

     syndrome, ostéopénie/ostéoporose, hyperglycémie, insomnie ou infection)

     b. Immunomodulateurs

     je. Signes et symptômes d'une maladie active persistante malgré des antécédents d'au moins un régime de 12 semaines d'azathioprine (AZA) par voie orale (supérieur ou égal à 2,5 mg/kg/jour) ou de 6-MP (supérieur ou égal à 1,5 mg/ kg/Jour) OU

     ii. Signes et symptômes d'une maladie active persistante malgré des antécédents d'au moins un régime de 12 semaines de MTX (supérieur ou égal à 25 mg/semaine) OU

     iii. Antécédents d'intolérance à au moins un immunomodulateur (y compris, mais sans s'y limiter, nausées/vomissements entraînant l'arrêt,

     douleurs abdominales, pancréatite, anomalies des tests de la fonction hépatique, lymphopénie, mutation génétique de la thiopurine méthyltransférase, ou

     infection grave)

     c. Antagonistes du signe TNF-alpha présentant des signes et des symptômes de maladie active persistante malgré des antécédents de traitement par infliximab, adalimumab ou certolizumab à une dose approuvée pour le traitement de la MC et :

     je. Le patient a eu une réponse inadéquate après avoir terminé le régime d'induction complet, conformément à l'étiquetage approuvé du produit

     ii. A répondu initialement mais a ensuite perdu la réponse avec la poursuite du traitement

     iii. Le patient a eu une réponse significative à l'événement indésirable qui a empêché toute utilisation ultérieure, y compris mais non l'exclusion de la réaction à la perfusion, du sérum

     maladie et/ou éruption ressemblant à un lupus.

     d. Anticorps anti-intégrine : présentant des signes et des symptômes de maladie active persistante malgré des antécédents de réception d'un agent anti-intégrine (natalizumab ou vedolizumab) à une dose approuvée pour le traitement de la MC et :

     je. Le patient a eu une réponse inadéquate après avoir terminé le régime d'induction complet, conformément à l'étiquetage approuvé du produit

     ii. A répondu initialement mais a ensuite perdu la réponse avec la poursuite du traitement

     iii. Le patient a eu une réponse significative à l'événement indésirable qui a empêché toute utilisation ultérieure, y compris mais non l'exclusion de la réaction à la perfusion, du sérum

     maladie et/ou réaction de type lupus.

  5. À la discrétion de l'IP, les médicaments concomitants seront autorisés si les conditions suivantes sont remplies avant l'évaluation de base (Jour 1) :

     un. Les composés à base d'acide 5-aminosalicylique (AAS) sont autorisés si :

     je. Les composés oraux à base de 5-ASA doivent être à une dose stable pendant au moins 3 semaines avant la ligne de base ou

     ii. Les composés oraux à base de 5-ASA récemment arrêtés doivent avoir été arrêtés au moins 3 semaines avant la ligne de base ou

     iii. Les composés rectaux à base de 5-ASA ne sont pas autorisés pendant l'étude et doivent avoir été interrompus au moins 3 semaines avant la ligne de base.

     b. Les corticostéroïdes (p. ex., prednisone, budésonide) sont autorisés si :

     je. Les corticostéroïdes oraux doivent être à une dose équivalente de prednisone inférieure ou égale à 40 mg/jour, ou 9 mg/jour de budésonide, et avoir été à une dose stable pendant au moins 3 semaines avant l'inclusion ou

     ii. L'arrêt des corticostéroïdes oraux doit avoir été terminé au moins 3 semaines avant la ligne de base ou

     iii. Les corticostéroïdes parentéraux (sous-cutanés, intramusculaires ou IV) ou rectaux ne sont pas autorisés pendant l'étude et ne doivent pas avoir été utilisés dans une période de 3 semaines avant la ligne de base

     c. Les antibiotiques spécifiques à la CD sont autorisés si vous utilisez un antibiotique pour le traitement de la CD (un antibiotique spécifique à la CD, c'est-à-dire le métronidazole, la ciprofloxacine, la rifaximine, l'ampicilline, le sulfamide et la tétracycline)

     je. Les participants doivent avoir utilisé l'antibiotique pendant au moins 3 semaines avant le départ à une dose stable ou

     ii. Si vous n'utilisez pas actuellement un antibiotique spécifique à la CD, la date d'arrêt doit avoir été au moins 3 semaines avant la ligne de base.

     d. Les immunomodulateurs sont autorisés si :

     je. Les participants recevant un traitement chronique (c'est-à-dire supérieur ou égal à 12 semaines) avec AZA, 6-MP ou MTX avant le début de l'étude doivent recevoir une dose stable pendant au moins 6 à 8 semaines avant le début de l'étude et doivent continuer à prendre cette même dose pendant l'étude. OU

     ii. Les participants qui ont interrompu le traitement par AZA, 6-MP ou MTX doivent avoir arrêté le médicament au moins 4 semaines avant la ligne de base. OU

     iii. Les participants ne doivent pas avoir reçu de traitement avec d'autres immunomodulateurs connus (par exemple, la cyclosporine, le tacrolimus, le sirolimus, la pentoxifylline ou le mycophénolate mofétil) ou des agents expérimentaux (par exemple, le facteur de stimulation des colonies de granulocytes ou de macrophages) pendant au moins

  8 semaines ou 5 demi-vies de l'agent à partir de la ligne de base, selon la plus longue.

  e. L'utilisation de la thérapie anti-TNF et anti-intégrine ou d'une autre thérapie biologique répertoriée ci-dessous ne sera pas autorisée et la période de sevrage suivante sera nécessaire pour que le participant soit éligible :

  je. Trois mois de sevrage avant la ligne de base pour le certolizumab ou le natalizumab.

ii. Deux mois de sevrage avant la ligne de base pour l'adalimumab, l'infliximab et le vedolizumab.

iii. 8 semaines de sevrage avant la ligne de base pour la cyclosporine, le pimécrolimus, le tacrolimus et tout autre immunosuppresseur systémique.

6. Les participants doivent accepter que des échantillons de leur sang et de leurs tissus soient conservés pour une éventuelle utilisation future en recherche.

7. Les participants doivent avoir un fournisseur de soins médicaux primaires.

8. Les participants masculins doivent accepter d'employer des mesures de contrôle des naissances pour prévenir la grossesse chez les partenaires féminines dès le début du traitement et jusqu'à 3 mois après le traitement.

9. Les femmes en âge de procréer ne doivent pas allaiter, éventuellement ou réellement enceintes, ne doivent pas avoir eu de rapports sexuels non protégés pendant un mois avant l'administration et doivent accepter de ne pas tomber enceintes à partir de l'inscription à l'étude jusqu'à au moins 6 mois après la fin du traitement. Les participants doivent rester complètement abstinents de rapports sexuels potentiellement reproductifs (par ex. en raison d'un mode de vie engagé) ou d'utiliser systématiquement À LA FOIS une méthode de barrière avec un spermicide (préservatif masculin ou féminin) ET ÉGALEMENT l'une des méthodes de contraception énumérées ci-dessous :

1. Méthodes hormonales continues/quotidiennes, y compris pilules contraceptives orales, patch, implant/injection, etc.
2. Stérilisation chirurgicale de l'un ou l'autre des partenaires, d'une durée suffisante pour être efficace, et NON connue pour avoir échoué.
3. Dispositif intra-utérin.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

1. Présence d'une infection systémique cliniquement significative (par exemple, infection chronique ou aiguë, infection des voies urinaires ou infection des voies respiratoires supérieures) dans les trois mois suivant le dépistage.
2. Antécédents ou présence d'infection récurrente ou chronique (par exemple, infection virale [y compris l'hépatite B (VHB), l'hépatite C (VHC), le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)], infection bactérienne, infection fongique systémique ou syphilis).
3. Positif pour la tuberculose (TB) via QuantiFERON-Gold (QFT-G). Les personnes connues pour avoir reçu le vaccin contre la tuberculose recevront le QFT-G. Les patients ne peuvent pas avoir reçu le vaccin contre la tuberculose dans les 12 mois précédant le début de l'étude et ne peuvent pas recevoir le vaccin contre la tuberculose pendant l'étude ou dans les 12 mois suivant le moment de l'étude. conclusion de la participation à l'étude.
4. A des antécédents de tuberculose active (TB) ou une radiographie pulmonaire (CXR) avec des résultats suggérant une ancienne infection tuberculeuse, y compris des lésions nodulaires calcifiées, une fibrose apicale ou une cicatrisation pleurale), une infection aiguë ou chronique par le VHB, le VHC, le VIH ou des infections opportunistes
5. Une anomalie de conduction sur l'électrocardiogramme (ECG) de base qui, de l'avis d'un cardiologue, est jugée significative.
6. À la discrétion du chercheur principal, utilisation hors AMM de toute petite molécule thérapeutique qui est un immunomodulateur (par exemple, la naltrexone) dans les 90 jours suivant le début du dépistage ou à tout moment pendant les 30 jours de la fenêtre de dépistage.

7. Présence de paramètres hématologiques et biochimiques anormaux, notamment :

   1. Nombre de neutrophiles < 1 500 cellules/mm3.
   2. Hémoglobine < 9 g/dL.
   3. Numération plaquettaire inférieure ou égale à 150 000 cellules/mm3.
   4. Créatinine supérieure ou égale à 1,2 fois la limite supérieure de la normale (LSN).
   5. Alanine aminotransférase (ALT) et/ou aspartate aminotransférase (AST) supérieure ou égale à 1,5 fois la LSN.
   6. Rapport normalisé international du temps de prothrombine (PT-INR) > 1,0 LSN
   7. Taux de bilirubine sérique > 1,0 fois la LSN.
8. Les personnes sous anticoagulants chroniques.
9. Échantillon de selles positif pour les agents pathogènes gastro-intestinaux pouvant causer des maladies (tel qu'évalué par le panel FilmArray GI pour 22 organismes viraux, bactériens et parasites pouvant causer une diarrhée infectieuse [panel pathogène gastro-intestinal]). Le chercheur principal consultera un spécialiste des maladies infectieuses pour examiner les résultats et décider si un traitement est justifié.
10. Présence d'une infection à cytomégalovirus (CMV) telle que définie par une coloration immunohistochimique positive sur une biopsie tissulaire de l'intestin.
11. Antécédents de dysplasie muqueuse colique de bas ou de haut grade.
12. Antécédents de chirurgie intestinale autre que périanale (par exemple, fistulotomie, placement de sétons ou drainage d'abcès) dans les 6 mois précédant le début du journal de dépistage CDAI ou le prélèvement d'échantillons sanguins de dépistage.
13. Présence de modifications chirurgicales de l'anatomie intestinale qui empêchent l'administration d'indices d'activité clinique ; cela inclut, mais sans s'y limiter, l'iléostomie, la colostomie ou la colectomie subtotale avec anastomose iléorectale.
14. Syndrome de l'intestin court connu ou suspecté.
15. Nécessité d'une nutrition parentérale, parentérale totale, orale élémentaire ou nasogastrique.
16. Antécédents ou preuves actuelles de cancer, autre que le cancer non mélanomateux de la peau, ou participants ayant subi l'excision d'un carcinome basocellulaire, d'un carcinome épidermoïde de la peau. Tous les patients recevant de l'ustekinumab seront surveillés pour détecter l'apparition d'un cancer de la peau autre que le mélanome. Les patients de plus de 60 ans, ceux ayant des antécédents médicaux de traitement immunosuppresseur prolongé et ceux ayant des antécédents de traitement PUVA seront suivis de près.
17. Refus ou incapacité de se conformer aux exigences de l'étude.
18. Présence d'un seul CD de l'intestin grêle inaccessible par coloscopie standard pour le prélèvement de biopsies de recherche. Les personnes atteintes uniquement de MC gastro-intestinale supérieure ou seulement de MC fistuleuse périanale sont également exclues pour cette raison.
19. Refus de s'abstenir d'utiliser des inhibiteurs de la COX-2 ou des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) pendant toute la période d'administration de l'agent à l'étude.
20. A un diabète non contrôlé
21. prend des médicaments anti-épileptiques, tels que l'acide valproïque ou son dérivé (par exemple, Depakote)
22. Présence de toute condition qui, de l'avis du chercheur principal, contre-indique la participation à cette étude.
23. A participé à un autre essai expérimental dans les 8 semaines (ou 5 demi-vies de tout agent d'étude expérimental), selon la plus grande des deux, avant la visite préalable à l'essai (dépistage). La fenêtre sera dérivée de la dernière date de traitement de l'essai précédent.