Új biomarkerek a Parkinson-kórban

Sok bizonyíték utal a betegség preklinikai stádiumára, amely sok évvel a PD diagnosztizálása előtt kezdődik, amikor az egyén normálisnak tűnik (nincs tünet vagy jel), de már tipikus neuropatológiai elváltozások alakulnak ki. A prodromális fázis következik, amelyben a tünetek és jelek jelen vannak, de még mindig nem elegendőek a betegség meghatározásához. A klinikai fázisban a kardinális motoros tünetek kellően nyilvánvalóvá válnak a PD diagnosztizálásához [Schaeffer et al, 2020; Toulouse et al, 2021]. Emiatt fontos, hogy megbízható biomarkerek álljanak rendelkezésre, amelyek segíthetik a korai diagnózist, különös tekintettel arra, hogy a betegségmódosító terápiáknak nagyobb esélyük van a sikerre, ha azokat korán kezdik, még mielőtt jelentős számú dopaminerg neuronon keresztülmenne. halál. Továbbá szükség van a PD altípusok pontosabb meghatározására is, amelyek nemcsak eltérő klinikai megjelenéssel és prognózissal rendelkeznek, hanem a mögöttes patogenetikai mechanizmusokban is különböznek, és személyre szabott terápiás megközelítést igényelnek [Tolosa et al, 2021]. Az ilyen biomarkereknek érzékenynek, specifikusnak, nem invazívnak, olcsónak, könnyen kimutathatónak és mérhetőnek kell lenniük [Du et al, 2021].

Az elmúlt években számos kockázati és/vagy prodromális fázis biomarkert azonosítottak és kombináltak a prodromális PD keresési kritériumaiban azzal a céllal, hogy kiszámítsák annak valószínűségét, hogy a beteg mekkora valószínűséggel van a PD prodromális fázisában. A specifikus genetikai kockázati markerek mellett, beleértve mindenekelőtt a GBA és LRRK2 mutációkat, jelenleg a REM alvási viselkedési zavar és a PET / SPECT rendellenességek tekinthetők a legfontosabb prodromális biomarkereknek, amelyek nagy valószínűséggel képesek előre jelezni a PD-t. [Berg et al, 2015; Heinzel és mtsai, 2019]. Azonban új biomarkerekre van szükség a prodromális fázis és lehetséges klinikai-patológiai altípusainak jobb megértéséhez, valamint az MP valószínűségének pontosabb kiszámításához [Bloem et al, 2021; Schaeffer és mtsai, 2020].

Célok: Jelen tanulmány fő célja a PD új, megbízhatóbb biomarkereinek azonosítása, valamint a betegség új, pontosabb prediktív modelljének kidolgozása.

A tervezés egy longitudinális megfigyeléses vizsgálaté. A résztvevőket 6 csoportra osztják (mindegyikben legalább 20 alany van) a klinikai jellemzők alapján: 1) klinikailag meghatározott PD-ben szenvedő betegek; 2) klinikailag valószínűsíthető PD-ben szenvedő betegek; 3) neurodegeneratív parkinsonizmusban szenvedő betegek, mint például többszörös rendszersorvadás (MSA), progresszív supranukleáris bénulás (PSP), Lewy-test-betegség (DLB) vagy cortico-bazális degeneráció (CBD); 4) másodlagos parkinsonizmusban szenvedő betegek (vascularis, iatrogén, pszichogén stb.); 5) „valószínű” vagy „lehetséges” prodromális PD-ben szenvedő betegek; 6) egészséges alanyok, akiknél fennáll a PD kockázati vagy prodromális tényezője; 7) azonos életkorú és nemű egészséges alanyok, akiknél nincs PD kockázat vagy prodromális faktor.

Minden résztvevő alapos anamnézisnek, általános és neurológiai fizikális vizsgálatnak, neuropszichológiai teszteknek, strukturális agyi képalkotásnak (MRI vagy CT) és PET-nek F-DOPA-val (vagy SPECT-nek DATSCAN-nal), vénás vérmintavételnek kell alávetni a rutin vérkémiához (beleértve a vérképet is). , eritrociták ülepedési sebessége, karbamid és elektrolitok, pajzsmirigy funkció, B12-vitamin és folsav), metabolomikus elemzés, beleértve a lipidomikat, genetikai elemzés, mononukleáris sejtek elválasztása és a PD ismert biomarkereinek keresése. A betegség súlyosságát és progresszióját specifikus pontszámok, köztük az Egységes Parkinson-kór értékelési skála (UPDRS) és a Hoehn és Yahr skála segítségével értékelik.

A metabolikus analízist, beleértve a lipidomikát is, folyadékkromatográfiával, tandem tömegspektrometriával és genetikai elemzéssel, a következő generációs szekvenálás (NGS) alkalmazásával hajtják végre. Az egyes alanyok szerkezeti képalkotását és F-DOPA-val (vagy SPECT-vel DATSCAN-nel) végzett szerkezeti képalkotását dedikált szoftverrel textúraelemzésnek vetik alá, új, megbízhatóbb neuroradiológiai markerek keresése érdekében. A textúraelemzés során 103 szerkezeti paramétert vonnak ki a Hammers agy 89 régiójából, összesen 8779 paramétert. Az egyes agyi régiókban a paramétereket a főkomponens-analízis (PCA) csökkenti, és csak azokat a főkomponenseket választja ki, amelyek a teljes variancia 99,5%-át fejezik ki. A végső cél az lesz, hogy minden egyes alanynál számszerűsítsék a PD kialakulásának kockázatát egy konvolúciós neurális hálózat (CNN) segítségével, amelynek bemenetei a különböző értékelt klinikai paraméterekből és a metabolomikai és PET-adatokból kiválasztott fő összetevőkből állnak.

Minden résztvevőt háromhavonta klinikailag újra megvizsgálnak.

Az elemzést a „NIM Competence Center for Digital Healthcare GmbH” (NIM) partnerrel közösen végezzük, amely a „GATEKEEPER 1st open call” kutatási támogatás birtokosa. A megfelelően anonimizált adatokat a NIM partner felveszi a European Gatekeeper digitális orvoslás platformjába.