Nye biomarkører i Parkinsons sygdom

Meget tyder på eksistensen af ​​et præklinisk sygdomsstadium, der begynder mange år før PD diagnosticeres, når et individ virker normalt (der er ingen symptomer eller tegn), men allerede udvikler typiske neuropatologiske ændringer. Den prodromale fase følger, hvor symptomer og tegn er til stede, men stadig er utilstrækkelige til at definere sygdommen. I den kliniske fase bliver kardinalmotoriske symptomer tilstrækkeligt tydelige til at diagnosticere PD [Schaeffer et al, 2020; Toulouse et al., 2021]. Af denne grund er det vigtigt at have pålidelige biomarkører, der kan hjælpe med tidlig diagnose, især i betragtning af, at sygdomsmodificerende terapier har en større chance for succes, hvis de startes tidligt, før et betydeligt antal dopaminerge neuroner har gennemgået. død. Ydermere er der også et behov for bedre at definere PD-undertyper, der ikke kun har forskellig klinisk præsentation og prognose, men også adskiller sig i de underliggende patogenetiske mekanismer, hvilket kræver personlige terapeutiske tilgange [Tolosa et al, 2021]. Sådanne biomarkører bør være følsomme, specifikke, ikke-invasive, billige, let påviselige og målbare [Du et al, 2021].

I de senere år er adskillige biomarkører for risiko og/eller prodromal fase blevet identificeret og kombineret i søgekriterier for prodromal PD med det formål at beregne sandsynligheden for, at en patient er i den prodromale fase af PD. Bortset fra specifikke genetiske risikomarkører, herunder frem for alt GBA- og LRRK2-mutationer, betragtes REM-søvnadfærdsforstyrrelser og PET/SPECT-abnormiteter i øjeblikket som de vigtigste prodromale biomarkører, der er i stand til at forudsige PD med høj sandsynlighed. [Berg et al, 2015; Heinzel et al., 2019]. Der er imidlertid behov for nye biomarkører for en bedre forståelse af den prodromale fase og dens potentielle klinisk-patologiske subtyper og for en mere præcis beregning af sandsynligheden for MP [Bloem et al, 2021; Schaeffer et al., 2020].

Mål: Hovedformålet med denne undersøgelse er at identificere nye, mere pålidelige biomarkører for PD og at udvikle en ny, mere præcis prædiktiv sygdomsmodel.

Designet er et longitudinelt observationsstudie. Deltagerne vil blive opdelt i 6 grupper (hver med mindst 20 forsøgspersoner) baseret på kliniske karakteristika: 1) patienter med klinisk defineret PD; 2) patienter med klinisk sandsynlig PD; 3) patienter med neurodegenerativ parkinsonisme, såsom multipel systematrofi (MSA), progressiv supranukleær parese (PSP), Lewy body disease (DLB) eller cortico-basal degeneration (CBD); 4) patienter med sekundær parkinsonisme (vaskulær, iatrogen, psykogen osv.); 5) patienter med "sandsynlig" eller "mulig" prodromal PD; 6) raske forsøgspersoner med risiko eller prodromale faktorer for PD; 7) raske forsøgspersoner af samme alder og køn uden nogen risiko eller prodromal faktor for PD.

Alle deltagere vil gennemgå en omhyggelig sygehistorie, generel og neurologisk fysisk undersøgelse, neuropsykologiske tests, strukturel hjernebilleddannelse (MRI eller CT) og PET med F-DOPA (eller SPECT med DATSCAN), venøs blodprøvetagning til rutinemæssig blodkemi (inklusive blodtælling) , erythrocytsedimentationshastighed, urinstof og elektrolytter, skjoldbruskkirtelfunktion, vitamin B12 og folinsyre), metabolomisk analyse, herunder lipidomik, genetisk analyse, mononukleær celleadskillelse og søgningen efter kendte biomarkører for PD. Sværhedsgraden og progressionen af ​​sygdommen vil blive vurderet ved brug af specifikke scores, herunder Unified Parkinsons Disease Rating Scale (UPDRS) og Hoehn og Yahr-skalaen.

Metabolomisk analyse, herunder lipidomik, vil blive udført gennem væskekromatografi kombineret med tandem massespektrometri og genetisk analyse ved brug af næste generations sekvensering (NGS). Strukturel billeddannelse og PET med F-DOPA (eller SPECT med DATSCAN) af hvert individ vil blive udsat for teksturanalyse ved hjælp af dedikeret software på jagt efter nye, mere pålidelige neuroradiologiske markører. I teksturanalysen vil 103 strukturelle parametre blive ekstraheret fra de 89 regioner i Hammers hjerne, for i alt 8779 parametre. For hver hjerneregion vil parametrene blive reduceret med Principal Component Analysis (PCA), idet man kun vælger de vigtigste komponenter, der udtrykker 99,5 % af den totale varians. Det ultimative mål vil være at kvantificere, i hvert enkelt emne, risikoen for at udvikle PD ved hjælp af et konvolutionelt neuralt netværk (CNN) med input bestående af de forskellige evaluerede kliniske parametre og hovedkomponenterne udvalgt fra metabolomik og PET-data.

Alle deltagere vil blive undersøgt klinisk igen på tre måneders basis.

Analysen vil blive udført sammen med partneren "NIM Competence Center for Digital Healthcare GmbH" (NIM), indehaver af forskningslegatet "GATEKEEPER 1st open call". Dataene, passende anonymiseret, vil blive inkluderet i European Gatekeepers digitale medicinplatform af NIM-partneren.