Nuevos biomarcadores en la enfermedad de Parkinson

Mucha evidencia sugiere la existencia de una etapa preclínica de la enfermedad que comienza muchos años antes de que se diagnostique la EP, cuando un individuo parece normal (no hay síntomas ni signos), pero ya está desarrollando cambios neuropatológicos típicos. Sigue la fase prodrómica, en la que los síntomas y signos están presentes, pero aún son insuficientes para definir la enfermedad. En la fase clínica, los síntomas motores cardinales se vuelven lo suficientemente evidentes para diagnosticar la EP [Schaeffer et al, 2020; Tolosa et al, 2021]. Por ello, es importante disponer de biomarcadores fiables que puedan ayudar en el diagnóstico precoz, sobre todo teniendo en cuenta que las terapias modificadoras de la enfermedad tienen mayores posibilidades de éxito si se inician de forma precoz, antes de que se haya sometido a un número considerable de neuronas dopaminérgicas. muerte. Además, también existe la necesidad de definir mejor los subtipos de EP que no solo tienen una presentación clínica y un pronóstico diferentes, sino que también difieren en los mecanismos patogénicos subyacentes, lo que requiere enfoques terapéuticos personalizados [Tolosa et al, 2021]. Dichos biomarcadores deben ser sensibles, específicos, no invasivos, económicos, fácilmente detectables y medibles [Du et al, 2021].

En los últimos años se han identificado numerosos biomarcadores de riesgo y/o fase prodrómica y combinados en criterios de búsqueda de DP prodrómica, con el objetivo de calcular la probabilidad con la que un paciente se encuentra en fase prodrómica de DP. Aparte de los marcadores genéticos de riesgo específicos, entre los que se incluyen sobre todo las mutaciones GBA y LRRK2, la alteración del comportamiento del sueño REM y las anomalías de la PET/SPECT se consideran actualmente los biomarcadores prodrómicos más importantes, capaces de predecir la EP con una alta probabilidad. [Berg et al, 2015; Heinzel et al., 2019]. Sin embargo, se necesitan nuevos biomarcadores para una mejor comprensión de la fase prodrómica y sus posibles subtipos clínico-patológicos y para un cálculo más preciso de la probabilidad de MP [Bloem et al, 2021; Schaeffer et al., 2020].

Objetivos: El principal objetivo del presente estudio es identificar nuevos biomarcadores de EP más fiables y desarrollar un nuevo modelo predictivo de enfermedad más preciso.

El diseño es el de un estudio observacional longitudinal. Los participantes se dividirán en 6 grupos (cada uno con al menos 20 sujetos) según las características clínicas: 1) pacientes con EP clínicamente definida; 2) pacientes con EP clínicamente probable; 3) pacientes con parkinsonismo neurodegenerativo, como atrofia multisistémica (MSA), parálisis supranuclear progresiva (PSP), enfermedad de cuerpos de Lewy (DLB) o degeneración corticobasal (CBD); 4) pacientes con parkinsonismo secundario (vascular, iatrogénico, psicógeno, etc.); 5) pacientes con EP prodrómica "probable" o "posible"; 6) sujetos sanos con factores de riesgo o prodrómicos de EP; 7) sujetos sanos de la misma edad y sexo sin ningún factor de riesgo o prodrómico para EP.

Todos los participantes se someterán a un historial médico cuidadoso, examen físico general y neurológico, pruebas neuropsicológicas, imágenes cerebrales estructurales (MRI o CT) y PET con F-DOPA (o SPECT con DATSCAN), muestreo de sangre venosa para química sanguínea de rutina (incluyendo hemograma , velocidad de sedimentación globular, urea y electrolitos, función tiroidea, vitamina B12 y ácido fólico), análisis metabolómico, incluida la lipidómica, análisis genético, separación de células mononucleares y búsqueda de biomarcadores conocidos de EP. La gravedad y la progresión de la enfermedad se evaluarán mediante el uso de puntajes específicos, incluida la Escala unificada de calificación de la enfermedad de Parkinson (UPDRS) y la escala de Hoehn y Yahr.

El análisis metabolómico, incluida la lipidómica, se realizará mediante cromatografía líquida junto con espectrometría de masas en tándem y análisis genético mediante secuenciación de próxima generación (NGS). Las imágenes estructurales y PET con F-DOPA (o SPECT con DATSCAN) de cada sujeto se someterán a análisis de textura, utilizando un software dedicado, en busca de nuevos marcadores neurorradiológicos más fiables. En el análisis de textura, se extraerán 103 parámetros estructurales de las 89 regiones del cerebro de Hammers, para un total de 8779 parámetros. Para cada región cerebral se reducirán los parámetros mediante Análisis de Componentes Principales (ACP), seleccionando únicamente los componentes principales que expresen el 99,5% de la varianza total. El objetivo final será cuantificar, en cada sujeto individual, el riesgo de desarrollar EP utilizando una red neuronal convolucional (CNN) con entradas consistentes en los distintos parámetros clínicos evaluados y los principales componentes seleccionados a partir de datos de metabolómica y PET.

Todos los participantes serán reexaminados clínicamente cada tres meses.

El análisis se llevará a cabo junto con el socio "NIM Competence Center for Digital Healthcare GmbH" (NIM), titular de la beca de investigación "GATEKEEPER 1st open call". Los datos, debidamente anonimizados, serán incluidos en la plataforma europea de medicina digital Gatekeeper por el socio NIM.