Pulzusos glükokortikoid terápia ST-szegmens elevációval rendelkező szívinfarktusban szenvedő betegeknél (PULSE-MI)

HÁTTÉR A szívizom reperfúziója primer percutan coronaria intervencióval (PCI), beleértve a stent beültetést, a leghatékonyabb kezelés a (STEMI) betegek számára, és jelentősen javítja a prognózist. A kezelés folyamatos fejlesztésének köszönhetően a STEMI-ben szenvedő betegek mortalitása drámaian csökkent, de a javulás ellenére a halálozási arány 1 éven belül elérte a 10% körüli platót. Ezen túlmenően 10%-ban klinikai szívelégtelenség alakul ki, 5 éven belül önmagában 50%-os halálozási arány. Ezen túlmenően a pangásos szívelégtelenség a fáradtság nehézlégzése és a csökkent terhelés következtében jelentősen romló életminőséggel jár. Így további javításra van szükség a kezelésben, hogy az események arányát tovább csökkentsük. Az egyik ilyen kulcsfontosságú cél a szívizom károsodásának (infarktus méretének) csökkentése a szívműködés megőrzése, valamint a halálozás és a szívelégtelenség megelőzése érdekében. Az infarktus méretének egyik fő mozgatórugója a reperfúziós sérülés, amely a károsodott szívizom akár 50%-áért is felelős. A reperfúziós sérülés az elzáródott artériában a véráramlás helyreállítását követő első percekben vagy órákban következik be, ezért a reperfúziós terápia „kétélű kardnak” tekinthető, mivel az ischaemiás sérülést a reperfúziós sérülés is súlyosbíthatja. A reperfúziós sérülés jelensége azonban nem teljesen ismert, és nem léteznek megelőző kezelések. Számos patofiziológiai tényező hozzájárulhat a reperfúziós károsodáshoz, amelynek kulcstényezőjeként a gyulladást írták le.

A gyulladás közvetlenül az akut szívizom-ischaemia kialakulása után alakul ki, majd a reperfúziót követően súlyosbodik. Ennélfogva a gyulladás önmagában a szívizomsejtek túlzott pusztulását idézheti elő, ami csökkent kontraktilitáshoz és a STEMI utáni infarktus méretének növekedéséhez vezet. Ezenkívül a STEMI-t, majd a reperfúziót követően a szívizom gyógyulni kezd és hegesedni kezd, ami a kamra átépülését eredményezi, ami kompenzációs hipertrófiát vagy a szívizom elvékonyodását okozhatja, ami a bal kamra ejekciós frakciójának (LVEF) csökkenéséhez és szívelégtelenséghez vezethet. Megjegyzendő, hogy a gyulladás kritikus szerepet játszik az AMI utáni kamrai remodellingben, így a reperfúziós sérüléshez kapcsolódó gyulladás kiterjesztheti a szívizom károsodását a STEMI-t követően.

A glükokortikoidok kulcsfontosságúak a szisztémás gyulladásos válasz szabályozásában, ezért előnyösek lehetnek a STEMI-t követően a szívizom sérülésének korlátozásában. A glükokortikoidok két különböző mechanizmust közvetítenek: a glükokortikoid receptorok elfoglalása, a géntranszkripció és a sejten belüli transzláció által közvetített genomiális hatást, amely órákon belül indukálódik, és a nem genomikus hatást, amely gyorsan indukál (250 mg), amelyet pulzusterápiaként ismerünk. bizonyítottan életmentő szervi akut állapotok esetén, beleértve az akut reumás betegségeket, a tüdőbetegségek súlyosbodását, a küszöbön álló agyi bebörtönzést és a közelmúltban a COVID-hoz kapcsolódó tüdőműködési zavarokat. Az impulzusos glükokortikoid terápia jótékony akut hatásait ezekben az állapotokban a glükokortikoidok nemgenomikus hatásai közvetítik a plazmamembránhoz kötött receptorokon keresztül, és a becsült teljes glükokortikoid receptor megszállás körülbelül 100 mg metilprednizolonnál érhető el, ami a maximális aktiválást 250 mg körül éri el. . Ezenkívül a glükokortikoidokkal végzett hosszú távú kezelés számos mellékhatással jár, míg a rövid távú kezelésnek csak néhány mellékhatása van. Figyelembe véve a glükokortikoidok kettős hatásáról, a biztonságról és a reperfúziós stratégiák fejlődéséről szóló ismereteket, a glükokortikoidok most további előnyös szerepet játszhatnak az infarktus méretének korlátozásában és a prognózis javításában a STEMI-ben szenvedő betegeknél. A glükokortikoidokkal végzett szisztémás intravénás rövid távú kezelés ezért fontos, előnyös és biztonságos terápiás szerepet tölthet be a szívizom károsodás mértékének korlátozásában, és ezáltal javíthatja a STEMI-ben szenvedő betegek prognózisát.

Összefoglalva, a STEMI továbbra is a halálozás egyik vezető oka világszerte annak ellenére, hogy jelentős előrelépések történtek a reperfúziós kezelések időben történő elsődleges PCI-vel, minden ötödik betegben szívelégtelenség alakul ki, vagy a STEMI-t követő egy éven belül meghalt. A STEMI-t követő mortalitás és szívelégtelenség fő hajtóereje az infarktus mérete, amely az ischaemia és a reperfúzió által kiváltott gyulladásos válaszreakcióhoz kapcsolódik. Így a gyulladás fontos tényező az akut szívizom iszkémiában és a reperfúziós károsodásban, ezért a gyulladás önmagában is megvalósítható és kívánatos célpont a prognózis javítására ezeknél a betegeknél. A gyulladás mértékének hatékony és megfelelő csökkentése érdekében a beavatkozást a lehető legrövidebb időn belül, az ischaemia kezdetéhez közeledve kell elvégezni, amint azt a betegek tüneteinek debütálása felismerte, és a prehospitális körülmények között végzett primer PCI-vel végzett revaszkularizáció előtt, mivel a hatás kifejezettebb. ha a kezelést korán a STEMI kezdete után kezdik meg. A reperfúzió által kiváltott gyulladás mellett maga az ischaemia is közvetlenül az artéria elzáródása után gyulladást indukál. Emiatt a beavatkozást a mentőautóban kell megkezdeni, hogy a lehető leghamarabb kimutassuk az impulzusos glükokortikoid terápia potenciálisan előnyös és azonnali nemgenomikus hatásait, valamint az azt követő protektív genomikai hatásokat. Így a kórház előtti beavatkozással a vizsgálók arra számítanak, hogy a vizsgálatban való részvétel közvetlen klinikailag releváns előnyökkel járhat a beteg számára, ami mérhető egészségi állapotjavulást eredményez, enyhítve a szenvedést és potenciálisan javítva az egészségi állapotot. a beteg állapotáról és az egészségi állapot prognózisáról.

HIPOTÉZIS Primer PCI-n átesett STEMI-ben szenvedő betegeknél a kórház előtti körülmények között adott 250 mg metilprednizolon korlátozza a reperfúziós károsodást és csökkenti a szívmágneses rezonancián (CMR) végzett késői gadolínium-növekedés (LGE) által mért végső infarktus méretét 3 hónappal a STEMI után.

MINTAMÉRET Az elsődleges végpont az infarktus végső mérete (a bal kamra tömegének %-a), amelyet LGE-vel mértek CMR-en 3 hónap után. A DANAMI-3 vizsgálat CMR-alvizsgálatainak eredményei alapján az LGE-vel mért átlagos infarktusméret CMR-en 13%, a standard deviáció (SD) pedig 9% a STEMI-ben szenvedő betegeknél. A végső infarktusméret 25%-os relatív csökkenése 0,05-ös kétoldali alfa-szint és 80%-os teljesítmény mellett 242 beteg felvételére van szükség. Az elsődleges végpont tekintetében 40%-os lemorzsolódás várható. Ezért a kutatók összesen 400 beteget várnak véletlenszerűen. A betegeket azonban mindaddig bevonják, amíg 242 beteg be nem fejezi a CMR-vizsgálatot 3 hónapon belül. A teljesítményszámításokat egy biostatisztika professzor számolta ki.