Puls-Glucocorticoid-Therapie bei Patienten mit ST-Strecken-Hebungs-Myokardinfarkt (PULSE-MI)

HINTERGRUND Die myokardiale Reperfusion unter Verwendung einer primären perkutanen Koronarintervention (PCI) einschließlich einer Stentimplantation ist die wirksamste Behandlung für Patienten mit (STEMI) und verbessert die Prognose signifikant. Aufgrund kontinuierlicher Verbesserungen in der Behandlung ist die Sterblichkeit für Patienten mit STEMI dramatisch zurückgegangen, aber trotz dieser Verbesserungen scheint die Sterblichkeitsrate innerhalb eines Jahres ein Plateau von etwa 10 % erreicht zu haben. Darüber hinaus entwickeln 10 % innerhalb von 5 Jahren eine klinische Herzinsuffizienz mit einer per se 50 %igen Sterblichkeitsrate. Darüber hinaus ist kongestive Herzinsuffizienz mit einer stark eingeschränkten Lebensqualität aufgrund von Ermüdungsdyspnoe und reduzierter körperlicher Leistungsfähigkeit verbunden. Daher besteht ein Bedarf für eine weitere Verbesserung der Behandlung, um die Ereignisraten weiter zu senken. Ein solches Schlüsselziel ist die Verringerung der Schädigung des Herzmuskels (Infarktgröße), um die Herzfunktion zu erhalten und Mortalität und Herzinsuffizienz zu verhindern. Eine Hauptursache für die Infarktgröße ist die Reperfusionsschädigung, die bis zu 50 % des geschädigten Myokards ausmachen kann. Eine Reperfusionsschädigung tritt innerhalb der ersten Minuten bis Stunden nach Wiederherstellung des Blutflusses in der verschlossenen Arterie auf und die Reperfusionstherapie kann daher als "zweischneidiges Schwert" betrachtet werden, da die ischämische Schädigung zusätzlich durch eine Reperfusionsschädigung verschlimmert werden kann. Das Phänomen der Reperfusionsschädigung ist jedoch nicht vollständig verstanden, und es gibt keine vorbeugenden Behandlungen. Mehrere pathophysiologische Faktoren können zu einer Reperfusionsschädigung beitragen, bei der eine Entzündung als Schlüsselfaktor beschrieben wurde.

Die Entzündung wird unmittelbar nach dem Einsetzen einer akuten myokardialen Ischämie induziert und wird anschließend nach der Reperfusion verschlimmert. Daher kann eine Entzündung per se zu einem übermäßigen Kardiomyozytentod führen, was zu einer verringerten Kontraktilität und einer erhöhten Infarktgröße nach STEMI führt. Darüber hinaus beginnt das Myokard im Verlauf nach STEMI und anschließender Reperfusion zu heilen und zu vernarben, was zu einer Umgestaltung des Ventrikels führt, die möglicherweise entweder eine kompensatorische Hypertrophie oder eine Ausdünnung des Myokards verursacht, was zu einer verringerten Ejektionsfraktion des linken Ventrikels (LVEF) und Herzinsuffizienz führen kann. Bemerkenswert ist, dass Entzündungen eine entscheidende Rolle beim ventrikulären Umbau nach AMI spielen, daher kann eine Entzündung im Zusammenhang mit einer Reperfusionsschädigung den myokardialen Schaden nach STEMI verlängern.

Glukokortikoide sind entscheidend für die Regulierung der systemischen Entzündungsreaktion und können daher bei der Begrenzung von Myokardschäden nach STEMI von Vorteil sein. Glukokortikoide vermitteln zwei unterschiedliche Mechanismen: die genomische Wirkung, die durch Glukokortikoidrezeptorbesetzung, Gentranskription und Translation innerhalb der Zelle vermittelt wird, die innerhalb von Stunden induziert wird, und die nicht-genomische Wirkung, die schnell (250 mg) induziert wird, bekannt als Pulstherapie hat sich bei verschiedenen akuten Erkrankungen als lebensrettend erwiesen, darunter akute rheumatische Erkrankungen, Exazerbationen von Lungenerkrankungen, drohende zerebrale Inhaftierung und in letzter Zeit COVID-bedingte Lungeninsuffizienz. Es wird angenommen, dass die vorteilhaften akuten Wirkungen einer Puls-Glukokortikoidtherapie bei diesen Erkrankungen durch die nichtgenomischen Wirkungen von Glukokortikoiden über Plasmamembran-gebundene Rezeptoren vermittelt werden, und die geschätzte vollständige Besetzung der Glukokortikoidrezeptoren wird bei etwa 100 mg Methylprednisolon erreicht, wobei die maximale Aktivierung bei etwa 250 mg erreicht wird . Darüber hinaus ist eine Langzeitbehandlung mit Glukokortikoiden mit einer Reihe von Nebenwirkungen verbunden, während eine Kurzzeitbehandlung nur wenige Nebenwirkungen hat. In Anbetracht dieses Wissens über die doppelte Wirkung von Glukokortikoiden, Sicherheit und Fortschritte bei Reperfusionsstrategien können Glukokortikoide nun eine zusätzliche vorteilhafte Rolle bei der Begrenzung der Infarktgröße und der Verbesserung der Prognose bei Patienten mit STEMI spielen. Die systemische intravenöse Kurzzeitbehandlung mit Glukokortikoiden könnte daher eine wichtige, vorteilhafte und sichere therapeutische Rolle bei der Begrenzung des Ausmaßes der Myokardschädigung und damit der Verbesserung der Prognose bei Patienten mit STEMI spielen.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass STEMI trotz erheblicher Fortschritte bei Reperfusionstherapien mit rechtzeitiger primärer PCI nach wie vor eine der führenden Todesursachen weltweit ist, entwickelt einer von fünf Patienten eine Herzinsuffizienz oder stirbt innerhalb eines Jahres nach STEMI. Die Hauptursache für Mortalität und Herzinsuffizienz nach STEMI ist die Infarktgröße, die mit der Ischämie- und Reperfusions-induzierten Entzündungsreaktion zusammenhängt. Somit ist eine Entzündung ein wichtiger Faktor bei einer akuten myokardialen Ischämie und einer Reperfusionsschädigung, weshalb eine Entzündung an sich ein durchführbares und wünschenswertes Ziel zur Verbesserung der Prognose bei diesen Patienten ist. Um den Grad der Entzündung effektiv und adäquat zu reduzieren, sollte möglichst zeitnah zum Ischämiebeginn, erkennbar am Symptomdebüt des Patienten, präklinisch vor der Revaskularisation mit primärer PCI interveniert werden, da der Effekt ausgeprägter ist wenn die Behandlung früh nach dem Einsetzen von STEMI begonnen wird. Zusätzlich zu der durch Reperfusion induzierten Entzündung induziert die Ischämie selbst unmittelbar nach dem Verschluss der Arterie eine Entzündung. Daher ist die Einleitung des Eingriffs im Krankenwagen erforderlich, um die potenziell vorteilhaften und unmittelbaren nichtgenomischen Wirkungen und die anschließenden schützenden genomischen Wirkungen der Glukokortikoid-Pulstherapie so schnell wie möglich auszuschöpfen. Daher erwarten die Prüfärzte, dass die Teilnahme an der Studie durch die Durchführung einer Intervention im präklinischen Umfeld einen direkten klinisch relevanten Nutzen für den Patienten erzielen kann, der zu einer messbaren gesundheitsbezogenen Verbesserung führt, die das Leiden lindert und möglicherweise die Gesundheit verbessert des Patienten und die Prognose des Krankheitsbildes.

HYPOTHESE Bei Patienten mit STEMI, die sich einer primären PCI unterziehen, begrenzt 250 mg Methylprednisolon, verabreicht in der präklinischen Umgebung, Reperfusionsschäden und reduziert die endgültige Infarktgröße, gemessen durch spätes Gadolinium-Enhancement (LGE) bei kardialer Magnetresonanz (CMR) 3 Monate nach STEMI.

PROBENGRÖSSE Der primäre Endpunkt ist die endgültige Infarktgröße (% der Masse des linken Ventrikels), gemessen durch LGE auf CMR nach 3 Monaten. Basierend auf den Ergebnissen der CMR-Unterstudien der DANAMI-3-Studie beträgt die mittlere endgültige Infarktgröße, gemessen durch LGE bei CMR, 13 % mit einer Standardabweichung (SD) von 9 % bei Patienten mit STEMI. Um eine relative Reduktion der endgültigen Infarktgröße von 25 % mit einem zweiseitigen Alpha-Niveau von 0,05 und einer Power von 80 % nachzuweisen, ist die Rekrutierung von 242 Patienten erforderlich. Für den primären Endpunkt wird eine Drop-out-Rate von 40 % erwartet. Daher erwarten die Forscher, insgesamt 400 Patienten zu randomisieren. Die Patienten werden jedoch eingeschlossen, bis 242 Patienten die CMR nach 3 Monaten abgeschlossen haben. Die Leistungsberechnungen wurden von einem Biostatistik-Professor berechnet.