A szimvasztatin alkalmazásának hatásai enyhe vagy közepes súlyosságú traumás agysérülésben (TBI) szenvedő betegeknél. Változást hozhat?

A TBI-t az agyműködésben vagy az agy patológiájára utaló egyéb bizonyítékként határozzák meg, amelyet külső erő okoz.

[A] Az agyműködés megváltozását a következő klinikai tünetek közül egyként határozzák meg:

• Az eszméletvesztés vagy a tudatszint csökkenése bármely időszaka.
• Bármilyen memóriavesztés közvetlenül a sérülés előtt (retrográd amnézia) vagy azt követően (Poszttraumás amnézia)
• Neurológiai hiányosságok (gyengeség, egyensúlyvesztés, látásváltozás, dyspraxia paresis/plegia [bénulás], érzékszervi veszteség, afázia stb.)
• Bármilyen változás a mentális állapotban a sérülés időpontjában (zavartság, tájékozódási zavar, lelassult gondolkodás stb.) [B] vagy az agy patológiájára utaló egyéb bizonyíték: Ilyen bizonyíték lehet az agykárosodás vizuális, neuroradiológiai vagy laboratóriumi megerősítése.

A traumás agysérülés a fiatalok halálának és rokkantságának leggyakoribb oka.

A traumás agysérülést enyhe, közepes vagy súlyos kategóriákba sorolják a tudati szint vagy a Glasgow-i kóma skála (GCS) pontszáma alapján az újraélesztés után. Az enyhe traumás agysérülés (GCS 13-15) a legtöbb esetben agyrázkódás, és teljes neurológiai gyógyulás következik be, bár sok ilyen betegnek rövid távú memória- és koncentrációs nehézségei vannak. Közepes fokú traumás agysérülés (GCS9-13) esetén a beteg letargikus vagy kábult, súlyos sérülés esetén (GCS 3-8) pedig kómában van, nem tudja kinyitni a szemét és nem tudja követni a parancsokat.

Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) becslése szerint a sérülések miatti halálesetek csaknem 90%-a az alacsony és közepes jövedelmű országokban (LMIC) következik be, ahol a lakosság 85%-a él, és ez a helyzet továbbra is fontos globális egészségügyi problémát jelent majd. az elkövetkező évek. A traumával összefüggő halálesetek egyharmadának- felének a TBI a fő oka, és a negyven év alattiak rokkantságának vezető oka (évente 15-20/100 000 lakosság).

A TBI-vel kapcsolatos egyik legjelentősebb fogyatékosság a rövid és hosszú távú kognitív hiányosságok. A közepesen súlyos vagy súlyos TBI-ben szenvedő betegek körülbelül 65%-a számol be hosszú távú kognitív működési problémákról, és az enyhe TBI-ben szenvedő betegek 15%-a tartós problémákkal küzd, amelyek gyakran kognitív hiányosságokat is magukban foglalnak. Ezek a hiányosságok megzavarják a munkát és a mindennapi tevékenységeket, és megkövetelik a személyes munkát. és nehezen számszerűsíthető gazdasági költségek. A jelentős erőfeszítések ellenére azonban kevés terápiás lehetőség létezik a TBI utáni kognitív diszfunkció megelőzésére vagy enyhítésére emberekben.

A 3-hidroxi-3-metil-glutaril-koenzim A (HMG CoA) reduktáz inhibitorok, más néven „sztatinok”, ideális terápiás jelöltek akut agysérülés esetén. A sztatinok az akut és másodlagos neuronális sérülések számos mechanizmusát befolyásolják; endoteliális és vazoaktív tulajdonságokkal, valamint antioxidáns, gyulladáscsökkentő, excitotoxicitás-ellenes és antitrombotikus hatással rendelkeznek. A sztatinkezelést célszerű lenne alkalmazni TBI-ben, mert a sztatinok széles körben hozzáférhetők, az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóság jóváhagyásával rendelkeznek, kedvező mellékhatás-profillal rendelkeznek, és a kritikus állapotú populációk biztonságosságáról szóló múltra visszatekint.

A SZTATINOK OSZTÁLYOZÁSA Minden sztatin tartalmaz egy HMG-szerű komponenst, amely a HMG-CoA reduktázhoz kötődik.egyéb A molekuláris jellemzők osztályonként eltérőek, ideértve a hatékonyságot, a lipofilitást, az anyagcserét és a farmakokinetikát. A lovasztatint, pravasztatint és szimvasztatint gombákból nyerik; Az atorvasztatin, a rozuvasztatin, a fluvasztatin és a pravasztatin szintetikus. A statin hatékonysága a HMG-CoA-reduktáz gátlás mértékére utal. A sztatinok a HMG-CoA reduktáz gátlásán keresztül erősen gátolják a koleszterin bioszintézist. A sztatinokat széles körben használják az alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL) szintjének csökkentésére és a szív- és érrendszeri események kockázatának csökkentésére. A sztatinokkal kapcsolatos klinikai tapasztalatok gyarapodásával a bizonyítékok arra utalnak, hogy a szív- és érrendszeri előnyök nem kizárólag a koleszterinszint csökkentésével, hanem a szisztémás és vaszkuláris gyulladáscsökkentő hatásokkal is összefügghetnek. Egyre több bizonyíték áll rendelkezésre arra vonatkozóan, hogy a sztatinok további, a szérum koleszterin hatásaitól független, neuroprotektív tulajdonságokkal is rendelkeznek. A sztatinok terápiás hatása agysérülés esetén a mechanizmus szerint felosztható az akuttól a krónikusabbig: akut léziós hatások, gyulladásgátló és excitotoxikus hatások, érrendszeri és endoteliális hatások, antiapoptotikus hatások, valamint neurogenezisre és angiogenezisre gyakorolt ​​hatások. A sztatinok gátolják a koleszterin bioszintézisét, és további pleiotróp tulajdonságokkal rendelkeznek, amelyek vonzó multipotenciális neuroprotektív gyógyszerekké teszik őket. A sztatinok fokozzák az endotéliumból származó nitrogén-monoxid termelést és csökkentik az érgyulladást, ezáltal javítják a mikrovaszkulatúrát a traumás inzultus után. In vitro modellekben a sztatinok megvédik a kérgi neuronokat az NMDA által kiváltott excitotoxikus haláltól, a sztatinkezelés pedig jelentősen javítja az idegsejtek túlélését a TBI-t követően. A sztatinok szintén elősegíthetik az új neuronok növekedését és differenciálódását agysérülés után, és részben a neurogenezist fokozó képességük is lehet neurotróf faktorok fokozott szabályozása miatt (pl. BDNF) Nevezetesen, a sztatinok erőteljes gyulladáscsökkentő hatást fejtenek ki, részben az izoprenoidok képződésének csökkentésével. A TBI modellekben a sztatinokról kimutatták, hogy jelentősen csökkentik a proinflammatorikus citokintermelést, valamint gyengítik a mikroglia aktivációt és az agyödéma kialakulását, miközben növelik a BBB integritását. Kísérleti vizsgálatok kimutatták, hogy a sztatinok több másodlagos sérülési útvonalat céloznak meg, és jelentősen javítják a funkcionális helyreállítást a TBI után. Ezenkívül a gyógyszercsoport terápiás ablaka viszonylag nagy, a TBI után 24 órával végzett kezelés hosszú távú funkcionális javulást és csökkent idegsejt-vesztést eredményez. Mint ilyenek, a sztatinok kulcsfontosságú preklinikai neuroprotektív tulajdonságokkal rendelkeznek, amelyek alkalmassá teszik őket a klinikai transzlációra. Fontos, hogy a statinok hosszú klinikai múlttal rendelkeznek a kritikus állapotú betegeknél; könnyen beadhatók, jól tolerálhatók és jól meghatározott mellékhatásaik vannak. Egy kis prospektív, randomizált, kettős vak klinikai vizsgálatot végeztek TBI-ben a rosuvastatin sztatin gyógyszerrel, és a kezelés szerény javulást mutatott a TBI-vel összefüggő amnéziában és a tájékozódási zavarban.