Simvastatiinin käytön vaikutukset lievää tai keskivaikeaa traumaattista aivovauriota (TBI) sairastaville potilaille. Voisiko se vaikuttaa?

TBI määritellään aivojen toiminnan muutokseksi tai muuksi todisteeksi aivopatologiasta, jonka aiheuttaa ulkoinen voima.

[A] Aivojen toiminnan muutos määritellään yhdeksi seuraavista kliinisistä oireista:

• Mikä tahansa tajunnan menetyksen tai alentumisen jakso.
• Mikä tahansa muistin menetys tapahtumista välittömästi ennen vahinkoa (retrogradinen amnesia) tai sen jälkeen (traumattinen amnesia)
• Neurologiset puutteet (heikkous, tasapainon menetys, näkömuutos, dyspraksia pareesi/plegia [halvaus], aistihäiriöt, afasia jne.)
• Mikä tahansa psyykkisen tilan muutos vamman sattuessa (Sekkausta, sekavuutta, ajattelun hidastumista jne.) [B] tai muut todisteet aivopatologiasta: Tällaisia ​​todisteita voivat olla visuaalinen, neuroradiologinen tai laboratoriotodistus aivovauriosta.

Traumaattinen aivovamma on yleisin nuorten kuolinsyy ja vammaisuus.

Traumaattinen aivovamma luokitellaan lieväksi, keskivaikeaksi tai vakavaksi tajunnan tason tai Glasgow'n koomaasteikon (GCS) pistemäärän perusteella elvyttämisen jälkeen. Lievä traumaattinen aivovaurio (GCS 13-15) on useimmissa tapauksissa aivotärähdys ja neurologinen toipuminen on täydellistä, vaikka monilla näistä potilaista on lyhytaikaisia ​​muisti- ja keskittymisvaikeuksia. Keskivaikeassa traumaattisessa aivovauriossa (GCS9-13) potilas on unelias tai umpikujassa, ja vakavassa vammassa (GCS 3-8) potilas on koomassa, ei pysty avaamaan silmiään tai noudattamaan käskyjä.

Maailman terveysjärjestö (WHO) arvioi, että lähes 90 prosenttia vammoista johtuvista kuolemista tapahtuu matalan ja keskitulotason maissa (LMIC), joissa 85 prosenttia väestöstä asuu, ja tämä tilanne tulee olemaan edelleen tärkeä globaali terveysongelma tulevina vuosina. Näistä traumaperäisistä kuolemista TBI on pääasiallinen syy kolmasosasta puoleen ja yleisin alle 40-vuotiaiden työkyvyttömyyden syy (15-20/100 000 asukasta vuodessa).

Yksi merkittävimmistä TBI:hen liittyvistä vammoista on lyhyen ja pitkän aikavälin kognitiiviset puutteet. Noin 65 %:lla potilaista, joilla on kohtalainen tai vaikea TBI, raportoi pitkäaikaisista kognitiivisten toimintojen ongelmista, ja jopa 15 %:lla lievää TBI:tä sairastavilla potilailla on jatkuvia ongelmia, joihin usein kuuluu kognitiivisia puutteita. Nämä puutteet häiritsevät työtä ja päivittäistä elämää ja vaativat henkilökohtaista työtä. ja taloudelliset kustannukset, joita on vaikea mitata. Huolimatta huomattavista ponnisteluista on kuitenkin olemassa vain vähän hoitovaihtoehtoja kognitiivisten toimintahäiriöiden ehkäisemiseksi tai lievittämiseksi TBI:n jälkeen ihmisillä.

3-hydroksi-3-metyyliglutaryylikoentsyymi A:n (HMG CoA) reduktaasin estäjät, jotka tunnetaan myös nimellä "statiinit", ovat ihanteellinen ehdokashoito akuuttiin aivovaurioon. Statiinit vaikuttavat useisiin akuutin ja sekundaarisen hermosoluvaurion mekanismeihin; niillä on endoteeli- ja vasoaktiivisia ominaisuuksia sekä antioksidanttisia, anti-inflammatorisia, antieksitotoksisia ja antitromboottisia vaikutuksia. Statiinihoito olisi käytännöllistä toteuttaa TBI:ssä, koska statiineilla on laaja saatavuus, elintarvike- ja lääkeviraston hyväksyntä, suotuisa haittatapahtumaprofiili ja kokemus turvallisuudesta kriittisesti sairaissa populaatioissa.

STATIINIEN LUOKITUS Kaikki statiinit sisältävät HMG:n kaltaisen komponentin, joka sitoutuu HMG-CoA-reduktaasiin.other molekyylien ominaisuudet vaihtelevat luokassa, mukaan lukien teho, lipofiilisyys, aineenvaihdunta ja farmakokinetiikka. Lovastatiini, pravastatiini ja simvastatiini saadaan sienistä; atorvastatiini, rosuvastatiini, fluvastatiini ja pravastatiini ovat synteettisiä. Statiinin teho viittaa HMG-CoA-reduktaasin eston asteeseen. Statiinit ovat tehokkaita kolesterolin biosynteesin estäjiä HMG-CoA-reduktaasin eston kautta. Statiineja käytetään laajalti pienentämään matalatiheyksisten lipoproteiinien (LDL) tasoja ja alentamaan sydän- ja verisuonitapahtumien riskiä. Koska kliininen kokemus statiineista on lisääntynyt, todisteet viittaavat siihen, että kardiovaskulaarinen hyöty ei välttämättä liity pelkästään kolesterolin alentamiseen, vaan myös systeemisiin ja verisuoniin tulehdusta ehkäiseviin vaikutuksiin. On yhä enemmän todisteita siitä, että statiinit sisältävät hermoja suojaavia lisäominaisuuksia, jotka ovat myös riippumattomia seerumin kolesterolivaikutuksista. Statiinien terapeuttiset vaikutukset aivovauriossa voidaan jakaa mekanismin mukaan akuuteista kroonisempiin: akuutit leesion vaikutukset, anti-inflammatoriset ja antieksitotoksiset vaikutukset, verisuoni- ja endoteelivaikutukset, antiapoptoottiset vaikutukset sekä vaikutukset neurogeneesiin ja angiogeneesiin Statiinit ovat kolesterolin biosynteesin estäjiä, ja niillä on muita pleiotrooppisia ominaisuuksia, jotka tekevät niistä houkuttelevia monipotentiaalisia neuroprotektiivisia lääkkeitä. Statiinit lisäävät endoteelistä peräisin olevan typpioksidin tuotantoa ja vähentävät verisuonten tulehdusta, mikä parantaa mikroverisuonistoa traumaattisen loukkaantumisen jälkeen. In vitro -malleissa statiinit suojaavat aivokuoren hermosoluja NMDA:n aiheuttamalta eksitotoksiselta kuolemalta, ja statiinihoito parantaa merkittävästi hermosolujen eloonjäämistä TBI:n jälkeen. Statiinit voivat myös edistää uusien hermosolujen kasvua ja erilaistumista aivovaurion jälkeen, ja niiden kyky lisätä neurogeneesiä voi olla osittain. johtuen neurotrofisten tekijöiden säätelystä (esim. BDNF) Erityisesti statiinit vaikuttavat voimakkaasti tulehdusta ehkäiseviin vaikutuksiin, osittain vähentämällä isoprenoidien muodostumista TBI-malleissa statiinien on osoitettu vähentävän merkittävästi proinflammatorista sytokiinituotantoa ja heikentävän mikroglian aktivaatiota ja aivoturvotuksen muodostumista samalla kun ne lisäävät BBB:n eheyttä. Kokeelliset tutkimukset ovat osoittaneet, että statiinit kohdistuvat useisiin toissijaisiin vaurioreitteihin ja parantavat merkittävästi toiminnallista palautumista TBI:n jälkeen. Lisäksi tämän lääkeluokan terapeuttinen ikkuna on suhteellisen suuri, ja hoito 24 tuntia TBI:n jälkeen johtaa pitkäaikaisiin toiminnallisiin parannuksiin ja vähentyneeseen hermosolujen katoamiseen. Sellaisenaan statiineilla on keskeiset prekliiniset neuroprotektiiviset ominaisuudet, jotka tekevät niistä sopivia ehdokkaita kliiniseen translaatioon. Tärkeää on, että statiineilla on pitkä kliininen kokemus kriittisesti sairaista potilaista; niitä on helppo antaa, ne ovat hyvin siedettyjä ja niillä on hyvin määriteltyjä sivuvaikutuksia. Pieni prospektiivinen, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu kliininen TBI-tutkimus on suoritettu käyttämällä statiinilääkettä rosuvastatiinia, ja hoito osoitti vaatimattomia parannuksia TBI:hen liittyvässä amnesiassa ja disorientaatiossa.