Terapia con atorvastatina per migliorare la funzione endoteliale nell'anemia falciforme
Questo studio esaminerà gli effetti dell'atorvastatina orale sui rivestimenti dei vasi sanguigni nei pazienti con anemia falciforme, oltre all'effetto dell'agente sui marcatori ematici di infiammazione e sulla funzione dei vasi sanguigni. L'anemia falciforme è una malattia genetica recessiva e la malattia genetica più comune che colpisce gli afroamericani. Sono ereditati geni anormali che producono l'emoglobina, la sostanza all'interno dei globuli rossi che trasporta l'ossigeno dai polmoni al corpo. Nella malattia, l'emoglobina falciforme porta alla rigidità o alla durezza dei globuli rossi, causando ostruzione nei piccoli vasi sanguigni, infiammazione e lesioni agli organi quando il flusso di sangue ad essi è bloccato. Alcuni farmaci già prescritti per altre malattie, come l'atorvastatina, che viene utilizzata per abbassare i livelli di colesterolo, possono migliorare il flusso sanguigno.
I pazienti di età compresa tra 18 e 65 anni affetti da anemia falciforme, che non hanno avuto un episodio di dolore acuto nella settimana precedente e che non sono in gravidanza o in allattamento possono essere ammissibili a questo studio. Subiranno una storia medica completa; esame fisico; esami del sangue di base; ed ecocardiogramma, in cui una bacchetta ad ultrasuoni viene posizionata contro la parete toracica per ottenere immagini all'interno del cuore e dei vasi sanguigni.
Inoltre, i pazienti eseguiranno studi sul flusso sanguigno. Durante la procedura, giacciono su una sedia reclinabile regolabile per 5-6 ore. Ci saranno pause da 20 a 30 minuti tra attività specifiche e campioni di sangue verranno prelevati in modo intermittente per i test. Piccoli tubi saranno posizionati nell'arteria dell'avambraccio all'interno del gomito. La soluzione salina normale verrà infusa in un tubo. Verrà applicato un piccolo bracciale a pressione al polso e un bracciale più grande alla parte superiore del braccio. Entrambi i polsini saranno attaccati a un dispositivo di gonfiaggio. Un dispositivo come un elastico, un estensimetro, verrà posizionato attorno alla parte più ampia dell'avambraccio. Quando i polsini di pressione vengono gonfiati, il sangue scorrerà nel braccio, allungando il manometro in proporzione al flusso sanguigno e le informazioni verranno registrate. Quindi verrà misurata la luce riflessa dalla mano del paziente e il flusso sanguigno nell'avambraccio. Verrà misurata anche l'attività dei geni nei globuli bianchi. Verranno iniettate piccole quantità di nitroprussiato di sodio, ampiamente utilizzato per ridurre la pressione sanguigna nelle persone con pressione sanguigna pericolosamente alta, e verrà misurato il flusso sanguigno. Successivamente, verranno iniettate piccole quantità di acetilcolina. Di solito provoca l'espansione dei vasi sanguigni. Successivamente, verranno iniettate piccole quantità di L-NMMA. Di solito diminuisce il flusso sanguigno locale bloccando la produzione di ossido nitrico nelle cellule che rivestono i vasi sanguigni del braccio. Quindi verrà iniettata acetilcolina combinata con L-NMMA. Successivamente, verrà iniettato l'ossipurinolo, un agente assunto da molti pazienti per prevenire la gotta. Le procedure verranno ripetute, con ossipurinolo somministrato insieme a ciascuno degli agenti, e la misurazione del flusso sanguigno nell'avambraccio verrà misurata dopo ogni combinazione di farmaci.
Successivamente, i pazienti saranno trattati per 4 settimane a casa con atorvastatina orale. Verrà chiesto loro di visitare il Centro Clinico ogni 2 settimane per la raccolta di campioni di sangue e un esame. Dopo 4 settimane di assunzione di atorvastatina per via orale, verrà chiesto loro di ripetere gli studi sul flusso sanguigno, ma verrà condotta solo la prima metà. La parte che utilizza l'ossipurinolo non sarà necessaria. Per quanto riguarda alcuni dei campioni di sangue raccolti durante lo studio, ci sarà un esame dei geni trovati nei globuli bianchi. Un'attenzione specifica sarà rivolta a quei geni che producono le proteine per l'interazione cellula-cellula e l'infiammazione, oltre a quelli che fanno aderire le cellule del sangue al rivestimento dei vasi sanguigni.
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
L'anemia falciforme è una malattia autosomica recessiva e la malattia genetica più comune che colpisce gli afroamericani. Circa lo 0,15% degli afroamericani è omozigote per l'anemia falciforme e l'8% ha il tratto falciforme. La polimerizzazione dell'emoglobina S porta a rigidità dei globuli rossi, ostruzione microvascolare, infiammazione e danno ischemico degli organi terminali. I nostri dati pubblicati indicano che fino al 50% dei pazienti con anemia falciforme presenta disfunzione endoteliale a causa della ridotta biodisponibilità dell'ossido nitrico endogeno. I nostri studi indicano che ciò è dovuto in gran parte all'eliminazione dell'ossido nitrico da parte dell'emoglobina priva di cellule, con un'ulteriore inattivazione dell'ossido nitrico da parte del superossido. Ciò suggerisce che le terapie dirette a ripristinare la biodisponibilità di NO potrebbero essere utili. Nei pazienti con malattia vascolare aterosclerotica, la famiglia delle statine degli inibitori della 3-idrossi-3-metilglutaril (HMG) CoA reduttasi riduce significativamente l'ictus e l'infarto miocardico e ripristina il rilassamento endoteliale-dipendente delle arterie di conduzione. Inoltre, è stato ora chiaramente dimostrato che la terapia con statine riduce i livelli di proteina C-reattiva e gli eventi clinici nei pazienti con malattia coronarica indipendentemente dagli effetti sulle lipoproteine. La capacità delle statine di correggere l'infiammazione vascolare e la disfunzione endoteliale rende questa classe di agenti attraente per tentare di invertire queste caratteristiche della patobiologia dell'anemia falciforme. Questo studio mirerà a 1) stabilire gli effetti del trattamento orale con atorvastatina sul rilassamento endoteliale-dipendente in pazienti con anemia falciforme e disfunzione endoteliale; 2) stabilire l'effetto della terapia sui marcatori di infiammazione e funzione vascolare del sangue periferico e sui profili proteomi e trascrittomi del sangue periferico; e 3) indagare se il superossido prodotto attraverso la xantina ossidasi limiti la biodisponibilità dell'ossido nitrico nei pazienti con anemia falciforme.
Al fine di controllare la possibilità che l'età avanzata, il sesso e l'etnia possano influenzare la reattività vascolare, registreremo anche controlli afroamericani abbinati per età e sesso nella parte del flusso sanguigno dell'avambraccio di base di questo studio.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 1
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Maryland
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Bethesda, Maryland, Stati Uniti, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
- ELEGGIBILITÀ:
Tutti i soggetti volontari devono avere almeno 18 anni e aver fornito il consenso informato e scritto per la partecipazione a questo studio. L'ammissibilità allo studio è determinata prima dell'arruolamento sulla base dei seguenti criteri di inclusione ed esclusione.
CRITERI DI INCLUSIONE PER I CONTROLLI:
Per ogni paziente arruolato nello studio con anemia falciforme, recluteremo un soggetto di controllo sano afroamericano dello stesso sesso, entro 3 anni di età in più o in meno rispetto al paziente abbinato.
CRITERI DI INCLUSIONE PER LA COORTE DI CELLULE FALCICHE:
Maschi o femmine dai 18 ai 65 anni.
Diagnosi di anemia falciforme (è richiesta la documentazione elettroforetica o HPLC del solo fenotipo dell'emoglobina S).
L'emoglobina deve essere 6-9 g/dL con una conta assoluta dei reticolociti superiore a 95.000/microL, oppure l'emoglobina superiore a 9 g/dL senza necessità di conta dei reticolociti.
Livello di VCAM solubile nel plasma sopra il valore mediano per i pazienti con anemia falciforme definito da dosaggi eseguiti nel nostro laboratorio sul sangue di pazienti con anemia falciforme osservati nel nostro programma o velocità del getto di rigurgito tricuspidale (determinata mediante ecocardiografia Doppler) superiore a 2,4 m/sec o ha avuto un risposta subnormale all'infusione di L-NMMA o nitroprussiato di sodio in un precedente studio del flusso sanguigno dell'avambraccio.
CRITERI DI ESCLUSIONE PER LA COORTE FALCITICA:
Anemia falciforme clinicamente instabile definita come avente una crisi dolorosa acuta nell'ultima settimana.
Gravidanza o allattamento in corso.
Condizioni che possono influenzare in modo indipendente la funzione endoteliale:
Diabete mellito o glicemia a digiuno superiore a 120 mg/dL
Fumo di sigaretta entro un mese
Ipertensione (pressione arteriosa diastolica superiore a 90 mmHg)
Creatinina sierica superiore a 1,5 mg/dL
Alanina aminotransferasi sierica (ALT) superiore a 3 volte il limite superiore della norma. (L'aumento dell'AST non sarà utilizzato come criterio di esclusione, poiché questo è elevato nei normali pazienti con anemia falciforme a causa della lisi dei globuli rossi, anche senza danno epatico)
Emoglobina inferiore o uguale a 6 g/dL; tuttavia, i pazienti possono tornare per la valutazione in un secondo momento.
Trasfusione recente (ultime 4 settimane).
Niente aspirina o farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) per una settimana e niente caffeina il giorno dello studio. I pazienti che assumono oppiacei o paracetamolo non saranno esclusi.
Saranno esclusi dallo studio i soggetti che assumeranno sildenafil, vardenafil, L-arginina, fibrati (ad esempio clofibrato, gemfibrozil o fenofribrato) o ossido nitrico inalato nell'ultima settimana.
I soggetti che assumono statine (ad esempio fluvastatina, lovastatina, pravastatina o simvastatina) nelle ultime quattro settimane saranno esclusi dallo studio.
Soggetti che assumono farmaci con interazioni metaboliche clinicamente significative note con le statine (attraverso il metabolismo attraverso il citocromo P450 3A4):
Ketoconazolo, itraconazolo, fluconazolo, eritromicina, claritromicina, azitromicina, ciclosporina, tacrolimus, derivati dell'acido fibrico, niacina (acido nicotinico).
Soggetti con malattia vascolare ostruttiva o vasospastica.
Soggetti con cardiopatie significative e/o anomalie dell'ECG.
Soggetti con ipotensione significativa.
Donne che non usano due forme di controllo delle nascite durante la partecipazione a questo studio.
CRITERI DI ESCLUSIONE DEI CONTROLLI:
Gravidanza o allattamento in corso.
Condizioni che possono influenzare in modo indipendente la funzione endoteliale:
- Diabete mellito o glicemia a digiuno superiore a 120 mg/dL
- Fumo di sigaretta entro un mese
- Ipertensione (pressione arteriosa diastolica superiore a 90 mmHg)
Creatinina sierica superiore a 1,5 mg/dL
Alanina aminotransferasi sierica (ALT) superiore a 3 volte il limite superiore della norma.
Emoglobina inferiore a 12 g/dL; tuttavia, i pazienti possono tornare per la valutazione in un secondo momento.
Niente aspirina o farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) per una settimana e niente caffeina il giorno dello studio. I pazienti che assumono oppiacei o paracetamolo non saranno esclusi.
Saranno esclusi dallo studio i soggetti che assumeranno sildenafil, vardenafil, L-arginina, fibrati (ad esempio clofibrato, gemfibrozil o fenofribrato) o ossido nitrico inalato nell'ultima settimana.
I soggetti che assumono statine (ad esempio fluvastatina, lovastatina, pravastatina o simvastatina) nelle ultime quattro settimane saranno esclusi dallo studio.
Soggetti con malattia vascolare ostruttiva o vasospastica.
Soggetti con cardiopatie significative e/o anomalie dell'ECG.
Soggetti con ipotensione significativa.
Soggetti con qualsiasi forma nota di anemia emolitica, inclusa l'anemia falciforme (Hb SS, SC, S-beta-talassemia o altre sindromi falciformi note; il tratto falciforme NON sarà escluso).
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
Collaboratori e investigatori
Pubblicazioni e link utili
Pubblicazioni generali
- Quyyumi AA, Dakak N, Andrews NP, Husain S, Arora S, Gilligan DM, Panza JA, Cannon RO 3rd. Nitric oxide activity in the human coronary circulation. Impact of risk factors for coronary atherosclerosis. J Clin Invest. 1995 Apr;95(4):1747-55. doi: 10.1172/JCI117852.
- Panza JA, Casino PR, Kilcoyne CM, Quyyumi AA. Role of endothelium-derived nitric oxide in the abnormal endothelium-dependent vascular relaxation of patients with essential hypertension. Circulation. 1993 May;87(5):1468-74. doi: 10.1161/01.cir.87.5.1468.
- Britten MB, Zeiher AM, Schachinger V. Clinical importance of coronary endothelial vasodilator dysfunction and therapeutic options. J Intern Med. 1999 Apr;245(4):315-27. doi: 10.1046/j.1365-2796.1999.00449.x.
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Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Malattie ematologiche
- Malattie genetiche, congenite
- Anemia
- Anemia, emolitica, congenita
- Anemia, emolitico
- Emoglobinopatie
- Anemia, anemia falciforme
- Effetti fisiologici delle droghe
- Agenti neurotrasmettitori
- Meccanismi molecolari dell'azione farmacologica
- Agenti vasodilatatori
- Agenti colinergici
- Inibitori enzimatici
- Agonisti colinergici
- Ossipurinolo
- Acetilcolina
Altri numeri di identificazione dello studio
- 040032
- 04-CC-0032
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