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Atorvastatin-Therapie zur Verbesserung der Endothelfunktion bei Sichelzellenanämie

11. Dezember 2019 aktualisiert von: National Institutes of Health Clinical Center (CC)

In dieser Studie werden die Wirkungen von oralem Atorvastatin auf die Auskleidung von Blutgefäßen bei Patienten mit Sichelzellenanämie sowie die Wirkung des Wirkstoffs auf Blutmarker für Entzündungen und die Funktion der Blutgefäße untersucht. Die Sichelzellkrankheit ist eine rezessive genetische Störung und die häufigste genetische Erkrankung, die Afroamerikaner betrifft. Vererbt werden abnorme Gene, die Hämoglobin bilden, die Substanz in den roten Blutkörperchen, die Sauerstoff von der Lunge zum Körper transportiert. Bei dieser Krankheit führt Sichelhämoglobin zu Starrheit oder Härte der roten Blutkörperchen, was zu Verstopfungen in kleinen Blutgefäßen, Entzündungen und Verletzungen von Organen führt, wenn der Blutfluss zu ihnen blockiert ist. Einige Medikamente, die bereits für andere Krankheiten verschrieben wurden, wie z. B. Atorvastatin, das zur Senkung des Cholesterinspiegels verwendet wird, können die Durchblutung verbessern.

Patienten im Alter von 18 bis 65 Jahren mit Sichelzellenanämie, die in der vorangegangenen Woche keine akute Schmerzepisode hatten und die nicht schwanger sind oder stillen, können für diese Studie in Frage kommen. Sie werden einer vollständigen Anamnese unterzogen; körperliche Untersuchung; grundlegende Blutuntersuchungen; und Echokardiogramm, bei dem ein Ultraschallstab an der Brustwand platziert wird, um Bilder im Inneren des Herzens und der Blutgefäße zu erhalten.

Darüber hinaus werden die Patienten Blutflussstudien haben. Während des Eingriffs liegen sie 5 bis 6 Stunden in einem verstellbaren Liegestuhl. Zwischen bestimmten Aktivitäten gibt es 20- bis 30-minütige Pausen, und Blutproben werden zeitweise zum Testen entnommen. Kleine Röhrchen werden in die Arterie des Unterarms an der Innenseite des Ellbogens eingeführt. Normale Kochsalzlösung wird in ein Röhrchen infundiert. Am Handgelenk wird eine kleine Druckmanschette und am Oberarm eine größere Manschette angelegt. Beide Manschetten werden an einem Inflationsgerät befestigt. Ein Gerät wie ein Gummiband, ein Dehnungsmessstreifen, wird um den breitesten Teil des Unterarms gelegt. Wenn die Druckmanschetten aufgeblasen werden, fließt Blut in den Arm, wodurch sich das Messgerät proportional zum Blutfluss dehnt, und Informationen werden aufgezeichnet. Dann wird das von der Hand des Patienten reflektierte Licht und der Blutfluss im Unterarm gemessen. Die Aktivität der Gene in den weißen Blutkörperchen wird ebenfalls gemessen. Kleine Mengen Natriumnitroprussid, das häufig zur Senkung des Blutdrucks bei Menschen mit gefährlich hohem Blutdruck eingesetzt wird, werden injiziert und der Blutfluss wird gemessen. Später werden kleine Mengen Acetylcholin gespritzt. Es führt normalerweise dazu, dass sich die Blutgefäße erweitern. Danach werden kleine Mengen L-NMMA injiziert. Es verringert normalerweise den lokalen Blutfluss, indem es die Produktion von Stickoxid in den Zellen blockiert, die die Blutgefäße des Arms auskleiden. Dann wird Acetylcholin in Kombination mit L-NMMA injiziert. Danach wird Oxypurinol gespritzt, ein Mittel, das von vielen Patienten zur Vorbeugung von Gicht eingenommen wird. Die Verfahren werden wiederholt, wobei Oxypurinol zusammen mit jedem der Mittel verabreicht wird, und die Messung des Blutflusses im Unterarm wird nach jeder Arzneimittelkombination gemessen.

Anschließend werden die Patienten für 4 Wochen zu Hause mit oralem Atorvastatin behandelt. Sie werden gebeten, das Klinikzentrum alle 2 Wochen zur Entnahme von Blutproben und einer Untersuchung aufzusuchen. Nach 4-wöchiger oraler Einnahme von Atorvastatin werden sie gebeten, die Blutflussuntersuchungen zu wiederholen, es wird jedoch nur die erste Hälfte durchgeführt. Der Teil, der Oxypurinol verwendet, wird nicht benötigt. Bei einigen der während der Studie entnommenen Blutproben werden die in den weißen Blutkörperchen gefundenen Gene untersucht. Besondere Aufmerksamkeit gilt den Genen, die Proteine ​​für die Zell-zu-Zell-Interaktion und Entzündungen bilden, sowie denjenigen, die bewirken, dass Blutzellen an der Auskleidung von Blutgefäßen haften bleiben.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Die Sichelzellanämie ist eine autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung und die häufigste genetische Erkrankung bei Afroamerikanern. Ungefähr 0,15 % der Afroamerikaner sind homozygot für die Sichelzellkrankheit und 8 % haben Sichelzellenmerkmale. Die Hämoglobin-S-Polymerisation führt zu Erythrozytenstarrheit, mikrovaskulärer Obstruktion, Entzündung und ischämischer Verletzung der Endorgane. Unsere veröffentlichten Daten weisen darauf hin, dass bis zu 50 % der Sichelzellpatienten aufgrund einer beeinträchtigten Bioverfügbarkeit von endogenem Stickstoffmonoxid an einer endothelialen Dysfunktion leiden. Unsere Studien zeigen, dass dies zum großen Teil auf das Abfangen von Stickoxid durch zellfreies Hämoglobin mit zusätzlicher Stickoxidinaktivierung durch Superoxid zurückzuführen ist. Dies deutet darauf hin, dass Therapien, die auf die Wiederherstellung der Bioverfügbarkeit von NO abzielen, von Vorteil sein könnten. Bei Patienten mit atherosklerotischen Gefäßerkrankungen reduziert die Statin-Familie der 3-Hydroxy-3-methylglutaryl (HMG)-CoA-Reduktase-Hemmer signifikant Schlaganfälle und Myokardinfarkte und stellt die endothelabhängige Entspannung der leitenden Arterien wieder her. Darüber hinaus wurde nun eindeutig gezeigt, dass die Statintherapie die C-reaktiven Proteinspiegel und klinischen Ereignisse bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit unabhängig von den Auswirkungen auf Lipoproteine ​​reduziert. Die Fähigkeit von Statinen, vaskuläre Entzündungen und endotheliale Dysfunktion zu korrigieren, macht diese Klasse von Wirkstoffen attraktiv für den Versuch, diese Merkmale der Sichelzellen-Pathobiologie umzukehren. Ziel dieser Studie ist es, 1) die Wirkungen einer oralen Behandlung mit Atorvastatin auf die endothelabhängige Relaxation bei Patienten mit Sichelzellanämie und endothelialer Dysfunktion festzustellen; 2) die Wirkung der Therapie auf Entzündungs- und Gefäßfunktionsmarker im peripheren Blut sowie Proteom- und Transkriptomprofile des peripheren Bluts festzustellen; und 3) zu untersuchen, ob Superoxid, das durch Xanthinoxidase produziert wird, die Bioverfügbarkeit von Stickoxid bei Patienten mit Sichelzellenanämie einschränkt.

Um die Möglichkeit zu kontrollieren, dass fortgeschrittenes Alter, Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit die Gefäßreaktivität beeinflussen können, werden wir auch alters- und geschlechtsangepasste afroamerikanische Kontrollen in den Baseline-Unterarm-Blutflussteil dieser Studie aufnehmen.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

44

Phase

  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Vereinigte Staaten, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre bis 65 Jahre (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

  • BERECHTIGUNG:

Alle freiwilligen Probanden müssen mindestens 18 Jahre alt sein und eine informierte, schriftliche Zustimmung zur Teilnahme an dieser Studie gegeben haben. Die Eignung für die Studie wird vor der Einschreibung auf der Grundlage der folgenden Einschluss- und Ausschlusskriterien bestimmt.

EINSCHLUSSKRITERIEN FÜR KONTROLLEN:

Für jeden in die Studie aufgenommenen Patienten mit Sichelzellenanämie rekrutieren wir eine afroamerikanische gesunde Kontrollperson des gleichen Geschlechts, die innerhalb von 3 Jahren älter oder jünger als der passende Patient ist.

EINSCHLUSSKRITERIEN FÜR SICHELZELLEN-KOHORTE:

Männer oder Frauen im Alter von 18 bis 65 Jahren.

Diagnose der Sichelzellkrankheit (elektrophoretische oder HPLC-Dokumentation des Phänotyps nur des Hämoglobins S ist erforderlich).

Der Hämoglobinwert muss 6-9 g/dL mit einer absoluten Retikulozytenzahl von mehr als 95.000/microL oder Hämoglobinwert von mehr als 9 g/dL betragen, ohne dass eine Retikulozytenzahl erforderlich ist.

Plasmalöslicher VCAM-Spiegel über dem Medianwert für Sichelzellenpatienten, definiert durch Assays, die in unserem Labor am Blut von Sichelzellenpatienten durchgeführt wurden, die in unserem Programm beobachtet wurden, oder Trikuspidal-Regurgitationsstrahlgeschwindigkeit (bestimmt durch Doppler-Echokardiographie) größer als 2,4 m/s oder hatte a subnormales Ansprechen auf L-NMMA oder Natriumnitroprussid-Infusion bei einer früheren Unterarm-Blutflussstudie.

AUSSCHLUSSKRITERIEN FÜR SICHELZELLEN-KOHORTE:

Klinisch instabile Sichelzellkrankheit, definiert als eine akute Schmerzkrise innerhalb der letzten Woche.

Aktuelle Schwangerschaft oder Stillzeit.

Bedingungen, die die Endothelfunktion unabhängig beeinflussen können:

Diabetes mellitus oder Nüchternblutzucker über 120 mg/dl

Zigarettenrauchen innerhalb eines Monats

Bluthochdruck (diastolischer Blutdruck über 90 mmHg)

Serumkreatinin größer als 1,5 mg/dL

Serum-Alanin-Aminotransferase (ALT) größer als das Dreifache der oberen Normgrenze. (Die AST-Erhöhung wird nicht als Ausschlusskriterium verwendet, da diese bei normalen Sichelzellenpatienten aufgrund der Erythrozytenlyse auch ohne Leberschädigung erhöht ist.)

Hämoglobin kleiner oder gleich 6 g/dL; Patienten können jedoch zu einem späteren Zeitpunkt zur Untersuchung zurückkehren.

Kürzliche Transfusion (letzte 4 Wochen).

Kein Aspirin oder nichtsteroidale Antirheumatika (NSAIDs) für eine Woche und kein Koffein am Tag der Studie. Patienten unter Opiaten oder Paracetamol werden nicht ausgeschlossen.

Probanden, die innerhalb der letzten Woche Sildenafil, Vardenafil, L-Arginin, Fibrate (z. B. Clofibrat, Gemfibrozil oder Fenofribrat) oder inhaliertes Stickstoffmonoxid eingenommen haben, werden von der Studie ausgeschlossen.

Probanden, die innerhalb der letzten vier Wochen ein Statin-Medikament (z. B. Fluvastatin, Lovastatin, Pravastatin oder Simvastatin) eingenommen haben, werden von der Studie ausgeschlossen.

Personen, die Arzneimittel mit bekannten klinisch signifikanten metabolischen Wechselwirkungen mit Statinen einnehmen (über Metabolisierung durch Cytochrom P450 3A4):

Ketoconazol, Itraconazol, Fluconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Azithromycin, Cyclosporin, Tacrolimus, Fibrinsäurederivate, Niacin (Nicotinsäure).

Patienten mit obstruktiver oder vasospastischer Gefäßerkrankung.

Patienten mit signifikanter Herzerkrankung und/oder EKG-Anomalien.

Probanden mit signifikanter Hypotonie.

Frauen, die während der Teilnahme an dieser Studie keine zwei Formen der Empfängnisverhütung anwenden.

AUSSCHLUSSKRITERIEN FÜR KONTROLLEN:

Aktuelle Schwangerschaft oder Stillzeit.

Bedingungen, die die Endothelfunktion unabhängig beeinflussen können:

  • Diabetes mellitus oder Nüchternblutzucker über 120 mg/dl
  • Zigarettenrauchen innerhalb eines Monats
  • Bluthochdruck (diastolischer Blutdruck über 90 mmHg)

Serumkreatinin größer als 1,5 mg/dL

Serum-Alanin-Aminotransferase (ALT) größer als das Dreifache der oberen Normgrenze.

Hämoglobin unter 12 g/dL; Patienten können jedoch zu einem späteren Zeitpunkt zur Untersuchung zurückkehren.

Kein Aspirin oder nichtsteroidale Antirheumatika (NSAIDs) für eine Woche und kein Koffein am Tag der Studie. Patienten unter Opiaten oder Paracetamol werden nicht ausgeschlossen.

Probanden, die innerhalb der letzten Woche Sildenafil, Vardenafil, L-Arginin, Fibrate (z. B. Clofibrat, Gemfibrozil oder Fenofribrat) oder inhaliertes Stickstoffmonoxid eingenommen haben, werden von der Studie ausgeschlossen.

Probanden, die innerhalb der letzten vier Wochen ein Statin-Medikament (z. B. Fluvastatin, Lovastatin, Pravastatin oder Simvastatin) eingenommen haben, werden von der Studie ausgeschlossen.

Patienten mit obstruktiver oder vasospastischer Gefäßerkrankung.

Patienten mit signifikanter Herzerkrankung und/oder EKG-Anomalien.

Probanden mit signifikanter Hypotonie.

Patienten mit einer bekannten Form der hämolytischen Anämie, einschließlich Sichelzellenanämie (Hb SS, SC, S-Beta-Thalassämie oder andere bekannte Sichel-Syndrome; Sichel-Merkmale werden NICHT ausgeschlossen).

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

National Institutes of Health Clinical Center (CC)

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

4. November 2003

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

24. August 2007

Studienabschluss (Tatsächlich)

24. August 2007

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

10. November 2003

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

10. November 2003

Zuerst gepostet (Schätzen)

11. November 2003

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

12. Dezember 2019

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

11. Dezember 2019

Zuletzt verifiziert

7. Dezember 2015

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • 040032
  • 04-CC-0032

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

Klinische Studien zur Sichelzellenanämie

Klinische Studien zur Oxypurinol

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