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Thérapie à l'atorvastatine pour améliorer la fonction endothéliale dans la drépanocytose

11 décembre 2019 mis à jour par: National Institutes of Health Clinical Center (CC)

Cette étude examinera les effets de l'atorvastatine orale sur les parois des vaisseaux sanguins chez les patients atteints de drépanocytose, ainsi que l'effet de l'agent sur les marqueurs sanguins de l'inflammation et la fonction des vaisseaux sanguins. La drépanocytose est une maladie génétique récessive et la maladie génétique la plus courante chez les Afro-Américains. Hérité sont des gènes anormaux qui fabriquent l'hémoglobine, la substance contenue dans les globules rouges qui transporte l'oxygène des poumons vers le corps. Dans la maladie, l'hémoglobine falciforme entraîne une rigidité ou une dureté des globules rouges, provoquant une obstruction des petits vaisseaux sanguins, une inflammation et des lésions aux organes lorsque le flux sanguin vers eux est bloqué. Certains médicaments déjà prescrits pour d'autres maladies, comme l'atorvastatine, qui est utilisée pour abaisser le taux de cholestérol, peuvent améliorer la circulation sanguine.

Les patients âgés de 18 à 65 ans atteints de drépanocytose, qui n'ont pas eu d'épisode de douleur aiguë au cours de la semaine précédente et qui ne sont pas enceintes ou qui n'allaitent pas peuvent être éligibles pour cette étude. Ils subiront un historique médical complet; examen physique; tests sanguins de base ; et l'échocardiogramme, dans lequel une baguette à ultrasons est placée contre la paroi thoracique pour obtenir des images à l'intérieur du cœur et des vaisseaux sanguins.

De plus, les patients auront des études de flux sanguin. Pendant la procédure, ils seront allongés dans un fauteuil inclinable réglable pendant 5 à 6 heures. Il y aura 20 à 30 minutes de repos entre les activités spécifiques et des échantillons de sang seront prélevés par intermittence pour les tests. De petits tubes seront placés dans l'artère de l'avant-bras à l'intérieur du coude. Une solution saline normale sera perfusée dans un tube. Un petit brassard de pression sera appliqué sur le poignet et un brassard plus grand sur le haut du bras. Les deux brassards seront attachés à un dispositif de gonflage. Un dispositif comme un élastique, une jauge de contrainte, sera placé autour de la partie la plus large de l'avant-bras. Lorsque les brassards de pression sont gonflés, le sang coule dans le bras, étirant la proportion de la jauge au débit sanguin, et les informations sont enregistrées. Ensuite, la lumière réfléchie par la main du patient et le flux sanguin dans l'avant-bras seront mesurés. L'activité des gènes dans les globules blancs sera également mesurée. De petites quantités de nitroprussiate de sodium, largement utilisé pour réduire la pression artérielle chez les personnes souffrant d'hypertension artérielle dangereuse, seront injectées et le débit sanguin sera mesuré. Plus tard, de petites quantités d'acétylcholine seront injectées. Cela provoque généralement la dilatation des vaisseaux sanguins. Après cela, de petites quantités de L-NMMA seront injectées. Il diminue généralement le flux sanguin local en bloquant la production d'oxyde nitrique dans les cellules tapissant les vaisseaux sanguins du bras. Ensuite, l'acétylcholine associée à la L-NMMA sera injectée. Après cela, l'oxypurinol, un agent pris par de nombreux patients pour prévenir la goutte, sera injecté. Les procédures seront répétées, avec de l'oxypurinol administré avec chacun des agents, et la mesure du flux sanguin dans l'avant-bras sera mesurée après chaque combinaison de médicaments.

Par la suite, les patients seront traités pendant 4 semaines à domicile avec de l'atorvastatine orale. Ils seront invités à se rendre au centre clinique toutes les 2 semaines pour le prélèvement d'échantillons sanguins et un examen. Après 4 semaines de prise d'atorvastatine par voie orale, il leur sera demandé de revenir pour répéter les études de flux sanguin, mais seule la première moitié sera réalisée. La partie utilisant l'oxypurinol ne sera pas nécessaire. En ce qui concerne certains des échantillons de sang prélevés au cours de l'étude, il y aura un examen des gènes trouvés dans les globules blancs. Une attention particulière sera accordée aux gènes qui fabriquent des protéines pour l'interaction et l'inflammation de cellule à cellule, ainsi qu'à ceux qui font adhérer les cellules sanguines à la paroi des vaisseaux sanguins.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

La drépanocytose est une maladie autosomique récessive et la maladie génétique la plus courante chez les Afro-Américains. Environ 0,15% des Afro-Américains sont homozygotes pour la drépanocytose et 8% ont le trait drépanocytaire. La polymérisation de l'hémoglobine S entraîne une rigidité des globules rouges, une obstruction microvasculaire, une inflammation et une lésion ischémique des organes terminaux. Nos données publiées indiquent que jusqu'à 50 % des patients atteints de drépanocytose présentent un dysfonctionnement endothélial dû à une biodisponibilité altérée de l'oxyde nitrique endogène. Nos études indiquent que cela est dû en grande partie au piégeage de l'oxyde nitrique par l'hémoglobine acellulaire, avec une inactivation supplémentaire de l'oxyde nitrique par le superoxyde. Cela suggère que les thérapies visant à restaurer la biodisponibilité du NO pourraient être bénéfiques. Chez les patients atteints de maladie vasculaire athéroscléreuse, la famille des statines des inhibiteurs de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl (HMG) CoA réductase réduit significativement les accidents vasculaires cérébraux et l'infarctus du myocarde et restaure la relaxation dépendante de l'endothélium des artères conductrices. En outre, il a maintenant été clairement démontré que le traitement par statine réduit les taux de protéine C-réactive et les événements cliniques chez les patients atteints de maladie coronarienne, indépendamment des effets sur les lipoprotéines. La capacité des statines à corriger l'inflammation vasculaire et la dysfonction endothéliale rend cette classe d'agents attrayante pour tenter d'inverser ces caractéristiques de la pathobiologie de la drépanocytose. Cet essai visera à 1) établir les effets du traitement par atorvastatine par voie orale sur la relaxation dépendante de l'endothélium chez les patients atteints de drépanocytose et de dysfonction endothéliale ; 2) établir l'effet de la thérapie sur les marqueurs sanguins périphériques de l'inflammation et de la fonction vasculaire, et les profils du protéome et du transcriptome du sang périphérique ; et 3) étudier si le superoxyde produit par la xanthine oxydase limite la biodisponibilité de l'oxyde nitrique chez les patients atteints de drépanocytose.

Afin de contrôler la possibilité que l'âge, le sexe et l'origine ethnique avancés puissent influencer la réactivité vasculaire, nous inscrirons également des témoins afro-américains appariés selon l'âge et le sexe dans la partie de base du flux sanguin de l'avant-bras de cette étude.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

44

Phase

  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, États-Unis, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans à 65 ans (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

  • ADMISSIBILITÉ:

Tous les sujets volontaires doivent être âgés d'au moins 18 ans et avoir fourni un consentement éclairé et écrit pour participer à cette étude. L'éligibilité à l'étude est déterminée avant l'inscription sur la base des critères d'inclusion et d'exclusion suivants.

CRITÈRES D'INCLUSION POUR LES CONTRÔLES :

Pour chaque patient inscrit à l'étude atteint de drépanocytose, nous recruterons un sujet témoin sain afro-américain du même sexe, âgé de 3 ans de plus ou de moins que le patient apparié.

CRITÈRES D'INCLUSION POUR LA COHORTE DRÉPANOCYTAIRE :

Hommes ou femmes de 18 à 65 ans.

Diagnostic de drépanocytose (documentation électrophorétique ou HPLC du phénotype de l'hémoglobine S uniquement requise).

L'hémoglobine doit être de 6 à 9 g/dL avec un nombre absolu de réticulocytes supérieur à 95 000/microL, ou une hémoglobine supérieure à 9 g/dL sans exigence de nombre de réticulocytes.

Niveau de VCAM soluble dans le plasma supérieur à la valeur médiane pour les patients drépanocytaires définis par des tests effectués dans notre laboratoire sur le sang de patients drépanocytaires vus dans notre programme ou vitesse du jet de régurgitation tricuspide (déterminée par échocardiographie Doppler) supérieure à 2,4 m/sec ou a eu une réponse sous-normale à la perfusion de L-NMMA ou de nitroprussiate de sodium lors d'une précédente étude sur le débit sanguin de l'avant-bras.

CRITÈRES D'EXCLUSION POUR LA COHORTE DRÉPANOCYTAIRE :

Drépanocytose cliniquement instable définie comme ayant une crise de douleur aiguë au cours de la dernière semaine.

Grossesse ou allaitement en cours.

Conditions pouvant affecter indépendamment la fonction endothéliale :

Diabète sucré ou glycémie à jeun supérieure à 120 mg/dL

Tabagisme dans un délai d'un mois

Hypertension (pression artérielle diastolique supérieure à 90 mmHg)

Créatinine sérique supérieure à 1,5 mg/dL

Alanine aminotransférase (ALT) sérique supérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale. (L'élévation de l'AST ne sera pas utilisée comme critère d'exclusion, car elle est élevée chez les patients drépanocytaires normaux en raison de la lyse des globules rouges, même sans lésion hépatique)

Hémoglobine inférieure ou égale à 6 g/dL ; cependant, les patients peuvent revenir pour une évaluation à une date ultérieure.

Transfusion récente (4 dernières semaines).

Pas d'aspirine ni d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) pendant une semaine et pas de caféine le jour de l'étude. Les patients sous opiacés ou paracétamol ne seront pas exclus.

Les sujets prenant du sildénafil, du vardénafil, de la L-arginine, des fibrates (par exemple, du clofibrate, du gemfibrozil ou du fénofibrate) ou de l'oxyde nitrique inhalé au cours de la dernière semaine seront exclus de l'étude.

Les sujets prenant des statines (par exemple, la fluvastatine, la lovastatine, la pravastatine ou la simvastatine) au cours des quatre dernières semaines seront exclus de l'étude.

Sujets prenant des médicaments avec des interactions métaboliques cliniquement significatives connues avec les statines (via le métabolisme par le cytochrome P450 3A4) :

Kétoconazole, itraconazole, fluconazole, érythromycine, clarithromycine, azithromycine, cyclosporine, tacrolimus, dérivés de l'acide fibrique, niacine (acide nicotinique).

Sujets qui ont une maladie vasculaire obstructive ou vasospastique.

Sujets présentant une maladie cardiaque importante et/ou des anomalies de l'ECG.

Sujets présentant une hypotension importante.

Femmes qui n'utilisent pas deux formes de contraception lors de leur participation à cette étude.

CRITÈRES D'EXCLUSION DES CONTRÔLES :

Grossesse ou allaitement en cours.

Conditions pouvant affecter indépendamment la fonction endothéliale :

  • Diabète sucré ou glycémie à jeun supérieure à 120 mg/dL
  • Tabagisme dans un délai d'un mois
  • Hypertension (pression artérielle diastolique supérieure à 90 mmHg)

Créatinine sérique supérieure à 1,5 mg/dL

Alanine aminotransférase (ALT) sérique supérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale.

Hémoglobine inférieure à 12 g/dL ; cependant, les patients peuvent revenir pour une évaluation à une date ultérieure.

Pas d'aspirine ni d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) pendant une semaine et pas de caféine le jour de l'étude. Les patients sous opiacés ou paracétamol ne seront pas exclus.

Les sujets prenant du sildénafil, du vardénafil, de la L-arginine, des fibrates (par exemple, du clofibrate, du gemfibrozil ou du fénofibrate) ou de l'oxyde nitrique inhalé au cours de la dernière semaine seront exclus de l'étude.

Les sujets prenant des statines (par exemple, la fluvastatine, la lovastatine, la pravastatine ou la simvastatine) au cours des quatre dernières semaines seront exclus de l'étude.

Sujets qui ont une maladie vasculaire obstructive ou vasospastique.

Sujets présentant une maladie cardiaque importante et/ou des anomalies de l'ECG.

Sujets présentant une hypotension importante.

Sujets atteints de toute forme connue d'anémie hémolytique, y compris la drépanocytose (Hb SS, SC, S-bêta-thalassémie ou autres syndromes de drépanocytose connus ; le trait drépanocytaire ne sera PAS exclu).

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

National Institutes of Health Clinical Center (CC)

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

4 novembre 2003

Achèvement primaire (Réel)

24 août 2007

Achèvement de l'étude (Réel)

24 août 2007

Dates d'inscription aux études

Première soumission

10 novembre 2003

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

10 novembre 2003

Première publication (Estimation)

11 novembre 2003

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

12 décembre 2019

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

11 décembre 2019

Dernière vérification

7 décembre 2015

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 040032
  • 04-CC-0032

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