Luce a diodi a emissione di luce (LED) per il trattamento del disturbo affettivo stagionale (SAD).

CONTESTO E SIGNIFICATO

La scoperta alla fine degli anni '70 che la luce intensa influenza i ritmi neuroendocrini come la secrezione di melatonina e può ripristinare il pacemaker circadiano negli esseri umani, ha aperto la strada alla scoperta che le depressioni autunnali/invernali ricorrenti stagionalmente - battezzate disturbo affettivo stagionale (SAD) - possono essere trattati con esposizione a luce intensa (Lewy et al., 1980; Rosenthal et al., 1985). Si pensava che i ritmi stagionali dell'umore negli esseri umani, come altri cicli fisiologici stagionali nei mammiferi, potessero essere regolati dall'"orologio" biologico. Una serie di studi ha dimostrato che l'esposizione alla luce intensa produce effetti terapeutici nei pazienti SAD oltre il livello raggiunto dai placebo (Eastman et al., 1998; Lewy et al., 1998; Terman et al., 1998) e che l'esposizione retinica è necessari per un trattamento efficace (Wehr et al., 1987; Koorengevel, 2001).

I tentativi di costruire uno spettro d'azione per la soppressione della secrezione di melatonina e per ripristinare il pacemaker circadiano suggeriscono che le lunghezze d'onda di 446-477 nm sono le più potenti (Brainard et al., 2001; Lockley et al., 2003), che è incoerente con bastoncello o cono mediazione delle risposte (Brainard, 2004). La scoperta che un sistema contenente melanopsina di cellule gangliari della retina funge da afferenza primaria al pacemaker circadiano ipotalamico (Provencio et al., 2000; Gooley et al, 2001; Hattar et al, 2002) suggerisce una possibile base per la potenza del violetto /luce blu su questi endpoint circadiani neuroendocrini e solleva la possibilità che anche la luce di questa lunghezza d'onda possa essere particolarmente potente per il trattamento del SAD (Brainard, 2004).

Le stime della prevalenza di SAD vanno dallo 0,4 al 9,7% della popolazione generale negli Stati Uniti, a seconda dei metodi di indagine e dei criteri precisi utilizzati (Rosen et al., 1990; Blazer et al., 1998). Oltre a quelli con episodi ricorrenti di depressione maggiore franca, anche i pazienti con depressione invernale "sub-sindromica" meno grave e quelli con esacerbazione annuale di un disturbo dell'umore per tutto l'anno hanno dimostrato di trarre beneficio dal trattamento leggero nei mesi autunnali/invernali. Kasper et al., 1989). Dagli anni '90, le sorgenti fluorescenti bianco freddo in grado di fornire 10.000 lux di luce bianca policromatica sono state lo standard di trattamento (Lewy et al., 1998; Terman et al., 1998; Desan et al., 2001; vedi anche, ad esempio, Lam & Levitt, 1999). Sebbene ben tollerati, sono stati segnalati alcuni effetti avversi transitori della luce bianca da 10.000 lux, come agitazione o sensazione di "cablaggio", insonnia, mal di testa, problemi agli occhi o alla vista, nausea, sedazione e oppressione toracica (Labbate et al., 1994; Kogan et al., 1998; Terman & Terman, 1999). I più comuni di questi disturbi - mal di testa, problemi agli occhi o alla vista e insonnia - regrediscono rapidamente dopo l'interruzione dell'esposizione alla luce (Oren et al., 1991), tuttavia, la luce a larghezza di banda più stretta se più potente nell'efficacia antidepressiva potrebbe essere somministrata a intensità inferiori e quindi ridurre ulteriormente gli effetti avversi e aumentare la tollerabilità del trattamento (Brainard, 2004).

Un confronto in doppio cieco tra soggetti di 3 settimane di trattamento utilizzando pannelli LED a banda stretta alle lunghezze d'onda del blu (468 nm a 500 mW/cm2) rispetto al rosso (700 nm a 15 mW/cm2) in 24 pazienti con SAD ha dimostrato entrambe le maggiori riduzioni nei sintomi depressivi e anche nei tassi di remissione (54,5% vs 30,8%) a favore della fonte di luce blu (Byrne et al., 2004). I confronti di questa luce LED blu a larghezza di banda ridotta con la luce bianca sarebbero di interesse clinico ancora maggiore poiché le sorgenti fluorescenti bianche attualmente sono lo standard del settore.

Sicurezza

Ai livelli di irradianza emessi dai dispositivi di terapia della luce comunemente utilizzati, i problemi di sicurezza dermatologica sono minimi. Allo stesso modo, il danno termico alla cornea, al cristallino o alla retina richiede un'esposizione da milliwatt a watt, di gran lunga superiore a quella emessa dai dispositivi terapeutici. È stata valutata la sicurezza oculare per sorgenti fluorescenti bianche da 10.000 lux e gli esami oftalmologici completi di individui con occhi sani che hanno utilizzato quotidianamente la terapia con luce bianca durante i mesi autunnali/invernali per un massimo di 5 anni non hanno rivelato effetti avversi (Gallin et al., 1995; Gorman et al., 1993). Le lunghezze d'onda della luce più corte sono motivo di maggiore preoccupazione a causa della foto-cheratite della cornea e della cataratta del cristallino da luce ultravioletta da 180-400 nm e lesioni fotochimiche alla retina a 310-550 nm con un picco vicino a 440 nm (Sliney, 2004) . È stato determinato che la sorgente LED a luce blu da utilizzare nella presente ricerca (Go-LITE™) ha una radianza media ben al di sotto del limite di sicurezza di 10 mW/cm2*sr per la visione continua.

PROCEDURE DI ASSUNZIONE

Recluteremo adulti, di età compresa tra 18 e 64 anni, che soddisfano i criteri diagnostici per il disturbo affettivo stagionale mediante annunci di servizio pubblico nella comunità. L'annuncio approvato verrà rilasciato tramite il sistema di annunci di ricerca settimanali dei partner, può essere diffuso ai punti stampa e sarà utilizzato nel menu di posta vocale dei servizi clinici SAD del Dr. Anderson presso BWH. Una pagina web informativa collegata al sito web BWH (http://www.brighamandwomens.org/psychiatry/Research/sadresearch.asp) fornirà informazioni più dettagliate e un meccanismo per i potenziali soggetti per richiedere ulteriori informazioni. Le persone interessate saranno indirizzate a un assistente di ricerca presso il BWH Clinical Trials Center che risponderà alle domande riguardanti lo studio e condurrà uno screening telefonico per valutare l'idoneità. I soggetti ritenuti idonei e interessati saranno indirizzati dall'Assistente di ricerca per un colloquio di screening psicologico.

PROCEDURE DI CONSENSO

Ogni soggetto sarà arruolato con il suo consenso informato scritto ottenuto dai membri del personale dello studio. Dopo uno screening telefonico iniziale, ogni potenziale soggetto sarà sottoposto a una valutazione psicologica approfondita presso BWH dal ricercatore principale, Janis L. Anderson, PhD., o presso il McLean Hospital da Carol Glod, RN, Ph.D. Prima dello screening psicologico, il Dr. Anderson o il Dr. Glod esamineranno il modulo di consenso allo screening con il soggetto. Il Dr. Anderson è uno psicologo clinico esperto e il Dr. Glod è un medico infermieristico esperto; ognuno è addestrato a considerare sia i fattori cognitivi che quelli emotivi che influenzano la capacità di acconsentire. Se si ottiene il consenso informato scritto sul modulo di consenso allo screening, verrà effettuata la valutazione psicologica. In quella riunione di valutazione, il Dr. Anderson o il Dr. Glod presenteranno anche al soggetto una copia del Modulo di consenso allo studio da esaminare e portare a casa. I soggetti saranno incoraggiati a informare i propri fornitori di servizi medici e terapisti del loro interesse a partecipare allo studio. Gli incontri con il Dr. Anderson o il Dr. Glod saranno programmati in anticipo; nulla nelle circostanze di questo protocollo richiederebbe una decisione affrettata da parte del potenziale soggetto. Successivamente allo screening psicologico per i potenziali soggetti che soddisfano i criteri diagnostici, verrà eseguita una visita medica da un medico di Oftalmologia. Se si riscontra che il soggetto soddisfa tutti i criteri di inclusione per lo studio, il dottore in oftalmologia, un medico autorizzato, esaminerà il modulo di consenso allo studio e otterrà il consenso informato scritto per le stesse procedure dello studio. Ad ogni visita ambulatoriale per le procedure dello studio, lo stato mentale del soggetto sarà rivalutato. Tuttavia, a causa della natura dei sintomi SAD e dei criteri di inclusione/esclusione per il presente studio, non prevediamo l'arruolamento di soggetti la cui capacità di acconsentire sarebbe transitoria.

DISEGNO E METODI DELLA RICERCA

Uno studio in doppio cieco tra soggetti metterà a confronto il trattamento ambulatoriale giornaliero utilizzando una sorgente luminosa a LED stretta (468 nm, larghezza di banda di mezzo picco di 27 nm) (GoLITE™) con un'ampia luce generata da LED a lunghezza d'onda di 400-700 nm alloggiata in un identico dispositivo in 24 adulti con depressione stagionale. Le variabili dipendenti saranno la gravità della depressione e l'entità degli effetti avversi.

Le procedure di ricerca non inizieranno in Autunno/Inverno fino a quando il soggetto non avrà un punteggio di depressione di almeno 20 sulla SIGH-SAD (Structured Interview Guide for the Hamilton Depression Rating Scale-Seasonal Affective Disorders Version; Williams et al., 1988). Il SIGH-SAD è un'intervista clinica strutturata per valutare non solo i tradizionali item della Hamilton Depression Rating Scale ma anche i sintomi vegetativi "atipici" caratteristici del SAD. La validità e l'affidabilità del SIGH-SAD è ben consolidata ed è lo strumento preferito per valutare la gravità dei sintomi negli studi SAD (ad esempio, vedi Lam & Levitt, 1999). Verrà somministrato anche uno strumento complementare, la Hypomania Interview Guide for Seasonal Affective Disorder (HIGH-SAD). Un valutatore, che sarà cieco rispetto alle condizioni di trattamento dei soggetti, somministrerà SIGH-SAD e HIGH-SAD prima e per ogni settimana durante la prova di 3 settimane.

I soggetti inizieranno il trattamento quando il punteggio di depressione SIGH-SAD post-trattamento ≥ 20. Il Dr. Anderson o il Dr. Glod incontreranno ogni soggetto per fornire il dispositivo luminoso e le istruzioni per il suo uso ambulatoriale come dettagliato di seguito. Al soggetto verrà chiesto di firmare un accordo scritto per la restituzione del dispositivo luminoso. I soggetti useranno il dispositivo luminoso e torneranno settimanalmente per le valutazioni dei sintomi; ognuno sarà visto anche dal Dr. Anderson o dal Dr. Glod. Al termine dello studio di 3 settimane, il Dr. Anderson o il Dr. Glod incontreranno il soggetto per discutere la loro risposta al trattamento con luce e le indicazioni per continuare il trattamento con luce fino alla fine di quell'inverno. Ai soggetti verrà offerta l'opportunità di mantenere lo stesso dispositivo o provare l'altro dispositivo fino alla fine della stagione autunno/inverno e saranno seguiti mensilmente se scelgono di farlo. Saranno discusse anche le modalità di trattamento alternative e verranno forniti i rinvii per le cure di follow-up come indicato. Tutte le forme di trattamento SAD cesseranno entro il 1° giugno.

EQUA SELEZIONE DEI SOGGETTI

La SAD viene diagnosticata sulla base dell'anamnesi ed è difficile formulare una diagnosi definitiva negli adolescenti. Inoltre, il loro profilo dei sintomi differisce da quello osservato negli adulti, il che renderebbe difficile la valutazione utilizzando una singola misura e richiederebbe una dimensione del campione sostanzialmente più ampia. Pertanto in questa indagine preliminare proponiamo di reclutare individui di età compresa tra 18 e 64 anni. Poiché la sicurezza del trattamento con luce in gravidanza non è stata stabilita e poiché gli effetti sull'umore della gravidanza e del parto recente complicherebbero la valutazione della risposta al trattamento in questo studio di 3 settimane, saranno incluse solo le donne non gravide e che non allattano.

Il reclutamento avverrà con mezzi pubblici e nessuno sarà escluso sulla base di razza, sesso, origine etnica o altri fattori demografici. Il Dr. Anderson è responsabile del monitoraggio ambulatoriale del trattamento della luce e parla correntemente solo l'inglese. Pertanto, se i potenziali soggetti non comprendono l'inglese, sarà necessario disporre di un medico bilingue nella comunità che sia in grado di lavorare con il Dr. Anderson nel fornire cure ambulatoriali.

PRIVACY E RISERVATEZZA

Divulgazione di informazioni al di fuori dei partner:

Le informazioni di identificazione saranno registrate solo su fogli di contatto per lo screening (che saranno conservati in condizioni di sicurezza nel Centro per le sperimentazioni cliniche e successivamente archiviati in schedari chiusi a chiave in una stanza di ricerca chiusa a chiave al 221 di Longwood Ave. sotto il controllo del dottor Anderson), sui moduli di consenso firmati (conservati in schedari chiusi a chiave in una stanza di ricerca chiusa a chiave al 221 di Longwood Ave. sotto il controllo del Dr. Anderson o presso il McLean Hospital sotto il controllo del Dr. Glod) e nelle e-mail inviate all'interno del sistema Partners ai membri del personale che programmano gli appuntamenti, ottengono campioni di laboratorio; o condurre valutazioni dei sintomi.

Tutti i dati saranno conservati in archivi informatici con numero di codice per i soggetti; nessun identificatore diverso dal numero di codice verrà conservato negli archivi di dati né verrà utilizzato in eventuali rapporti o pubblicazioni riguardanti questa ricerca. La chiave per il codice sarà conservata in schedari chiusi a chiave in una stanza di ricerca chiusa a chiave al 221 di Longwood Ave. sotto il controllo del Dr. Anderson o al McLean Hospital sotto il controllo del Dr. Glod.

Eventuali registrazioni utili ad altri prestatori di cure ai fini della continuità assistenziale, sia presso le istituzioni Partners che altrove, saranno rilasciate previa autorizzazione scritta del soggetto o del suo legale rappresentante ai sensi delle vigenti disposizioni di legge e regolamentari.

BENEFICI PREVISTI

I pazienti con disturbo affettivo stagionale possono provare sollievo dai sintomi con la terapia della luce durante questo studio. Se il trattamento è efficace, possono continuare con l'attrezzatura e la supervisione del Dr. Anderson o del Dr. Glod fino alla fine della stagione invernale. Se il trattamento non è efficace, verranno effettuati rinvii per ulteriori trattamenti. Tuttavia, il sollievo dalla depressione non è in alcun modo garantito.

RISCHI E DISAGIO PREVEDIBILI

1. Prelievo di sangue. Ci può essere qualche disagio o lividi all'inserimento iniziale in una vena. Esiste una rara possibilità di sviluppare un piccolo coagulo di sangue, un'infiammazione o un'infezione locale. Lo svenimento può raramente verificarsi in individui molto a disagio con le procedure di prelievo di sangue.
2. Trattamento leggero. Sicurezza delle attrezzature. La terapia della luce con luce fluorescente brillante è stata testata in molti individui e non sono stati segnalati gravi effetti avversi irreversibili. L'effetto collaterale più comune della terapia della luce è l'irritabilità o l'agitazione che si risolve dopo la cessazione della luce o la diminuzione della durata giornaliera dell'esposizione. I partecipanti saranno attentamente monitorati per tali effetti collaterali e l'esposizione alla terapia della luce sarà ridotta o eliminata se si verificano questi effetti avversi. Sebbene il trattamento con luce sia stato testato su donne in gravidanza in un numero limitato di studi, la sicurezza del trattamento con luce nelle donne in gravidanza non è stata stabilita in modo definitivo. Ai soggetti di sesso femminile verrà comunicato che la partecipazione a questo studio può essere pericolosa per un embrione o un feto e pertanto è essenziale utilizzare un adeguato controllo delle nascite durante la partecipazione. Se dovessero rimanere incinte durante lo studio, dovrebbero informare immediatamente gli investigatori.

MINIMIZZAZIONE DEI RISCHI E MONITORAGGIO DELLA SICUREZZA

Ai soggetti verrà chiesto di iniziare sessioni giornaliere di 45 minuti di esposizione alla luce ogni mattina poco dopo il loro risveglio (a condizione che sia dopo le 6 del mattino). Verranno fornite istruzioni scritte, verranno discussi i potenziali effetti avversi e ai soggetti verrà chiesto di telefonare al medico supervisore (il Dr. Anderson o il Dr. Glod) per qualsiasi domanda o in caso di effetti avversi. Verrà fissato un appuntamento telefonico per 2-3 giorni dopo il primo utilizzo del dispositivo luminoso. Ai pazienti che lamentano sensazioni di nervosismo dopo aver utilizzato il dispositivo luminoso verrà consigliato di ridurre la durata dell'esposizione giornaliera a 30 minuti al giorno. Ai pazienti che lamentano mal di testa dopo aver utilizzato il dispositivo luminoso ogni giorno per 2-3 giorni verrà consigliato di tornare per una visita per rivedere le procedure che stanno utilizzando. Verrà fissato un appuntamento per 7 giorni dopo il primo utilizzo del dispositivo luminoso. Qualsiasi paziente che continua a lamentare mal di testa dopo la prima settimana di esposizione alla luce verrà ritirato dallo studio. I pazienti che lamentano sentimenti di nervosismo dopo aver utilizzato il dispositivo luminoso 20 minuti al giorno saranno ritirati dallo studio.

Verrà fissato un appuntamento per 14 giorni e 21 giorni dopo il primo utilizzo del dispositivo luminoso. In generale, i criteri per il ritiro dei pazienti dallo studio si basano sull'Asse V del DSM-IV, Global Assessment of Functioning (GAF). Nessun paziente con un GAF inferiore a 50 sarà arruolato in questo studio e qualsiasi paziente il cui GAF si riduca a meno di 50 durante il corso dello studio sarà ritirato. Ciò include specificamente, ma non è limitato a, qualsiasi paziente che riporti ideazione suicidaria, sintomi di psicosi o sintomi di mania in qualsiasi momento durante lo studio sarà ritirato dallo studio e valutato immediatamente dal Dr. Anderson o dal Dr. Glod per il trattamento.

Eventuali eventi avversi saranno segnalati tempestivamente al Comitato per la ricerca umana.