Velcade, Doxil e desametasone (VDd) come terapia di prima linea per il mieloma multiplo

Il mieloma multiplo rimane una malattia non curabile. La terapia iniziale con uno dei regimi comunemente usati, come talidomide con desametasone, VAD, impulsi di desametasone e melfalan con prednisone determina almeno una risposta parziale (PR) in circa il 50-75% dei pazienti. Le risposte complete (CR) con uno qualsiasi di questi regimi sono rare. Una percentuale di pazienti avrà un ulteriore miglioramento della risposta dopo il trapianto di cellule staminali autologhe, che di solito segue la terapia iniziale. Tuttavia, praticamente tutti i pazienti alla fine ricadranno e richiederanno un nuovo trattamento. I dati emergenti suggeriscono che il raggiungimento della CR o quasi della CR dopo il trapianto si tradurrà in una remissione più duratura e in una sopravvivenza più lunga. Non è chiaro se la CR in risposta alla terapia iniziale e prima del trapianto possa avere impatti simili sugli esiti complessivi.

Gli agenti più recenti e le loro combinazioni sembrano fornire tassi di risposta più elevati e tassi di CR più elevati. Uno dei nuovi agenti attivi nel mieloma multiplo è Velcade (bortezomib, precedentemente noto come PS-341). Questa molecola ha un nuovo meccanismo d'azione inibendo specificamente il proteasoma. In uno studio di fase II riportato, Velcade come agente singolo ha indotto almeno risposte minime (MR) nel 35% dei pazienti e CR nel 4% dei pazienti, e almeno una stabilizzazione della malattia nel 59% dei pazienti con mieloma multiplo recidivato/refrattario utilizzando rigorosi criteri SWOG. Velcade da solo è superiore agli impulsi di desametasone in uno studio randomizzato di fase III in pazienti con almeno una ma non più di 3 linee di terapia. Rapporti preliminari indicano che le combinazioni di Velcade con altri agenti attivi anti-mieloma sembrano fornire risultati superiori rispetto a Velcade da solo. Un ulteriore 18% dei pazienti ha risposto quando il desametasone è stato combinato con Velcade in una popolazione di pazienti refrattaria al solo Velcade. Velcade con Doxil ha dimostrato di produrre tassi di risposta elevati in uno studio di fase I con un tasso di PR del 60% e un tasso di CR del 20% e una tossicità accettabile in pazienti con mieloma multiplo recidivato/refrattario. Sono disponibili solo dati limitati sugli esiti del trattamento di pazienti affetti da mieloma di nuova diagnosi con Velcade o le sue associazioni. Velcade come singolo agente ha dimostrato di avere un tasso di risposta impressionante nei pazienti di nuova diagnosi con il 55% dei pazienti che hanno raggiunto almeno PR e il 77% dei pazienti che hanno raggiunto almeno MR secondo il rapporto preliminare di uno studio di fase II. Il trattamento con Velcade non sembra influenzare la raccolta di cellule staminali.

Considerando l'elevata attività di Velcade da solo nei pazienti non trattati e l'attività superiore delle combinazioni di Velcade con Doxil o desametasone, proponiamo di combinare tutti e tre gli agenti come combinazione VDd (ovvero Velcade, Doxil e desametasone). Ipotizziamo che questa combinazione avrà un'efficacia simile o migliore rispetto ad altre combinazioni comunemente usate per la terapia iniziale (es. talidomide con desametasone, impulsi di desametasone, VAD o melfalan e prednisone) o Velcade da solo e un tasso di CR superiore a questi regimi di trattamento con tossicità accettabile.