Uno studio randomizzato e controllato del trattamento con gel piastrinico autologo nelle ulcere del piede diabetico

Disegno dello studio Questo sarà uno studio prospettico, randomizzato, controllato, a centro singolo che confronta l'uso del gel piastrinico autologo (gruppo di studio) e della tradizionale medicazione umida (gruppo di controllo) nel trattamento delle ulcere plantari dell'avampiede.

Obiettivi specifici Primario - Facilitare la guarigione delle ulcere del piede diabetico Secondario - Riduzione delle amputazioni e del costo medio totale delle cure. Determinare l'impatto delle ulcere diabetiche sulla qualità della vita dei pazienti Contesto della ricerca Le ulcere del piede rappresentano una significativa complicanza comune nei pazienti con diabete. Si stima che il venti per cento di tutti i pazienti con diabete sviluppi un'ulcera del piede che può successivamente portare all'amputazione sotto il ginocchio. L'85% di loro è preceduto da ulcere del piede che non guariscono.

I costi sanitari associati alla gestione delle ferite del piede diabetico sono sbalorditivi. Armstrong et al (1998) hanno riferito che la cura delle ferite per i pazienti con ulcera del piede per un periodo di due anni ha avuto un costo medio di $ 27.000,00 Stati Uniti A Toronto, il costo medio delle amputazioni sotto il ginocchio, inclusi ricovero e riabilitazione, è di $ 40.000,00.

La guarigione delle ferite nel contesto del diabete è una sfida sia per l'operatore sanitario che per il paziente. In una revisione sistematica condotta da Margolis et al (1999), i risultati della guarigione delle ferite utilizzando le migliori pratiche hanno prodotto solo il 24% a 12 settimane, il 31% a 20 settimane.

Falanga & Sabolinski (2001) hanno identificato che la riduzione iniziale della dimensione della ferita di 0,1 cm/settimana è altamente predittiva della chiusura della ferita, mentre i tassi di guarigione iniziale di 0,06 cm o inferiori predicono la mancata guarigione. Allo stesso modo, la riduzione percentuale del 51% in 4 settimane è risultata essere un buon predittore del raggiungimento della chiusura della ferita (Margolis et al, 1999). Alcune ferite non rispondono e notevoli sforzi sono stati diretti alle terapie per migliorare il tasso di guarigione in questa situazione.

Una varietà di fattori di crescita che sono stati utilizzati per stimolare la guarigione delle ferite. Le piastrine umane sono una fonte autologa che probabilmente può stimolare la guarigione. Il gel piastrinico autologo (APG) è un materiale attualmente utilizzato come adesivo tissutale. È derivato dal plasma ricco di piastrine (PRP) che è stato sviluppato per la prima volta nei primi anni '90 per affrontare principalmente problemi emostatici chirurgici acuti e di guarigione delle ferite.

L'APG viene preparato mediante centrifugazione di sangue intero umano autologo, che inizialmente lo separa in tre componenti: globuli rossi concentrati, plasma povero di piastrine e plasma ricco di piastrine (PRP). Il PRP ha da due a otto volte la normale concentrazione di piastrine nel sangue umano. L'elemento chiave che differenzia l'APG dalla tradizionale colla di fibrina è la presenza di piastrine concentrate ricche di fattori di crescita piastrinici. Questi importanti elementi del sangue, in una maggiore concentrazione, sono potenzialmente utili per migliorare il tasso di guarigione delle ferite. Questo studio esaminerà il potenziale miglioramento nella guarigione delle ferite con APG nelle ulcere del piede diabetico.

Motivazione della ricerca

• Per determinare se l'APG topico (gel piastrinico autologo) è utile nel trattamento delle ulcere del piede diabetico.
• Per determinare se si tradurrà in un tasso più rapido di guarigione della ferita.
• Per determinare se migliorerà la qualità della vita nei pazienti con ulcere del piede diabetico Popolazione dello studio I soggetti per questo studio saranno reclutati dalla nostra popolazione di pazienti. Cinquanta pazienti saranno randomizzati in uno dei due gruppi di trattamento (9 studio e controllo).

Criterio di inclusione

1. >18 anni di età
2. Diabete di tipo I o di tipo II
3. Ulcera(e) dell'avampiede plantare sotto la testa del metatarso o ulcera del dito del piede che è presente da almeno 4 settimane e ha ricevuto cure secondo le migliori pratiche
4. Evidenza di un'adeguata perfusione arteriosa: lettura pletismografica dell'alluce ≥ 45 mmHg o misurazione dell'ossigeno transcutaneo ≥ 30 mmHg
5. Il paziente è adeguatamente scaricato (ingessatura da contatto, ingessatura pneumatica da deambulazione)
6. L'infezione e/o l'osteomielite sono state escluse o sono in corso di trattamento
7. Conta piastrinica superiore a 150.000/mm3
8. La valutazione ortopedica è stata completata per escludere una fonte meccanica di ulcerazione

9. Potrebbero essere inclusi pazienti con le seguenti deformità scheletriche:

   1. Contrattura tendinachillide - dopo che è stato eseguito l'allungamento della contrattura tendinachillea
   2. Artropatia di Charcot con concomitante intervento chirurgico
   3. Deformità delle dita dei piedi (alluce valgo, deformità significative delle dita dei piedi ad artiglio) con/dopo l'intervento chirurgico
   4. Disallineamento assiale maggiore (varo/valgo del retropiede, piede piatto, piede cavo) con/dopo intervento chirurgico
10. I pazienti che assumono clopidogrel (Plavix) e aspirina potrebbero essere inclusi nello studio. Ai pazienti che assumono aspirina per motivi non medici verrà chiesto di interrompere il medicinale una settimana prima dell'inizio del trattamento.

Criteri di esclusione

1. TcPO2 <30 mmHg e/o letture pletismografiche dell'alluce inferiore a 45 mmHg
2. Ischemia degli arti che richiede rivascolarizzazione o imminente amputazione
3. Infezione della ferita non trattata o osteomielite
4. Disturbi della coagulazione, emofilia, anemia falciforme, trombocitopenia e leucemia o discrasie ematiche
5. L'anemia con livello di emoglobina inferiore a 100 g/L sarà inclusa come criterio di esclusione.
6. Il paziente sta assumendo agenti immunosoppressori (ad es. corticosteroidi, agenti chemioterapici, farmaci per trapianti)
7. Trattamento attuale per tumori maligni o malattie neoplastiche o malattie vascolari del collagene
8. Pazienti che assumono anticoagulanti come eparina o cumadina o altri che possono ostacolare la formazione di coaguli (trombina)
9. Il paziente ha una o più malattie altamente trasmissibili che possono limitare il follow-up (ad es. condizioni immunocompromesse, epatite, tubercolosi attiva)
10. Ulcere derivanti da ustioni elettriche, chimiche, da radiazioni
11. Livello di creatinina sierica > 110 umol/L
12. HbA1c > 9%
13. Attualmente partecipa a un altro studio di indagine
14. Ulcera con ossa o tendini esposti Criteri di astinenza

1. Il paziente può essere ritirato dallo studio a discrezione dello sperimentatore se giudicato non conforme alle procedure dello studio o in caso di peggioramento delle condizioni del paziente 2. Individuazione di osteomielite non curabile mediante sbrigliamento e antibiotici a discrezione dello sperimentatore 3. Sviluppo di necrosi progressiva della ferita Metodi sperimentali Ai fini dello studio, l'ulcera del piede diabetico sarà una ferita sull'aspetto plantare del piede che non ha risposto ad almeno 4 settimane di cura secondo le migliori pratiche. La chiusura completa della ferita sarà definita come chiusura della pelle (riepitelizzazione al 100%) senza necessità di drenaggio o medicazione.

I pazienti che cercano un trattamento per le ulcere del piede diabetico che soddisfano i criteri di ammissione saranno presi in considerazione per lo studio. I pazienti saranno randomizzati al gruppo STUDIO o CONTROLLO con un rapporto controllo/studio 1:1.

Gruppo di studio I pazienti avranno APG (gel piastrinico autologo) applicato alla ferita in conformità con i protocolli di trattamento istituzionali e le linee guida del produttore. I cambi di medicazione avverranno almeno tre volte a settimana.

Il metodo di preparazione e applicazione del gel piastrinico autologo è il seguente:

1. Ottenere 54 cc di sangue intero in una siringa da 60 cc con 6 cc di anticoagulante citrato attraverso la tecnica del prelievo di sangue standard.
2. Caricare lentamente la siringa piena di sangue nella porta centrale dell'unità GPS II. E centrifugare per 15 minuti.
3. Disegna il concentrato di PRP (Platelet Rich Plasma) dall'unità GPS II in una siringa da 10 cc.
4. Preparare il letto della ferita attraverso un'escissione netta dell'eperbole, del tessuto necrotico e del letto della ferita.
5. Aspirare PPP (Platelet Poor Plasma) dall'unità GPSII in una siringa da 30 ml.
6. Iniettare il reagente per la trombina (5 cc di CaCl2) nel dispositivo di elaborazione della trombina, quindi aggiungere 11 cc di PPP dalla siringa e, dopo aver miscelato, lasciarlo riposare per 20 minuti.
7. Aspirare 1 cc di soluzione di trombina/CaCl2 in una siringa da 1 cc dal dispositivo di elaborazione della trombina.
8. Collegare la siringa con PRP e la siringa con trombina/CaCl2 a un doppio spruzzatore
9. Spruzzare le soluzioni sull'intero letto della ferita. Proteggere la pelle circostante (ma non nella ferita) con una pellicola barriera.
10. Applicare una medicazione pellicolare semipermeabile come medicazione primaria. Lasciare in posa la medicazione per 3-7 giorni.
11. L'arto interessato riceverà lo scarico sotto forma di un calco a contatto totale, un calpestio pneumatico o una sedia a rotelle.
12. Dopo la prima medicazione con APG la ferita verrà medicata con una medicazione umida, simile alle medicazioni del gruppo di controllo. Le medicazioni verranno cambiate giornalmente o secondo una routine dal lunedì al mercoledì al venerdì in base al livello di essudato.

Gruppo di controllo

Terapia standard settimanale da sola come segue:

1. Viene eseguito qualsiasi debridement ritenuto necessario
2. Il sito dell'ulcera verrà medicato con una medicazione umida come un unguento allo iodio cadexamero (Iodosorb) e una medicazione assorbente di copertura che trattiene l'umidità. Altri tipi di medicazione accettabili per il gruppo di controllo sono: alginati, idrogel e idrocolloidi e garza salina. La medicazione verrà cambiata giornalmente o secondo una routine dal lunedì al mercoledì al venerdì in base al livello di essudato.
3. L'arto interessato riceverà lo scarico sotto forma di un calco a contatto totale, un calpestio pneumatico o una sedia a rotelle.

Fase di trattamento dello studio: il trattamento in entrambi i gruppi continuerà fino a quando la ferita non sarà chiusa con successo.

A 12 settimane (3 mesi) verranno valutate le ferite dei gruppi di controllo e di trattamento. Se la ferita non mostra alcun segno di miglioramento (chiusura della ferita del 50% a 3 mesi) la ferita sarà considerata un fallimento del trattamento e sarà trattata con medicazioni alternative secondo lo standard di cura ospedaliero. Queste ferite saranno seguite ogni mese fino alla loro chiusura.

Follow-up a 6 mesi e 12 mesi: per i pazienti che hanno raggiunto la chiusura della ferita a 12 settimane o successivamente, il sito della ferita sarà sottoposto a un esame per la recidiva.

Nessun paziente rimarrà nello studio per più di 12 mesi (durata totale dello studio).

Valutazioni cliniche A. Sbrigliamento della ferita Tutte le ferite in esame saranno sbrigliate chirurgicamente. La ferita può essere sbrigliata mediante autolisi o sbrigliamento della ferita tagliente, se tollerato.

B. Test di laboratorio Fino a sette giorni prima dell'inizio del protocollo di trattamento, verranno prelevati campioni di sangue per determinare i livelli sierici di pre-albumina, albumina e creatinina. Se la pre-albumina è <16 mg/dl (<160 mg/L) o il livello di albumina è <3 g/dl (<30 g/L), verrà avviata l'integrazione nutrizionale. I test verranno ripetuti a 12 settimane o al momento della chiusura della ferita, a seconda di quale evento si verifichi per primo. La determinazione di HbA1c verrà eseguita fino a 30 giorni prima dell'inizio del trattamento del protocollo e a 12 settimane o al momento della chiusura della ferita, a seconda di quale evento si verifichi per primo.

La coltura batterica verrà eseguita al giorno 0. Ulteriori colture possono essere ottenute come clinicamente indicato.

C. Esame della ferita Le ulcere saranno esaminate ai giorni 0, 7 (1 settimana), 14 (2 settimane), 28 (4 settimane), 56 (8 settimane), 84 (12 settimane), 6 e 12 mesi di visite di follow-up.

L'ulcera sarà classificata utilizzando il sistema di classificazione dell'ulcera del piede diabetico della University of Texas.

L'ulcera sarà valutata utilizzando i seguenti criteri:

• Tempo di chiusura
• La formazione del tessuto di granulazione sarà categoricamente stimata in percentuale e registrata come 0-10%, 11-25%, 26-50%, 51-75% o 75-100%
• Stima dell'escara e del tessuto necrotico
• Valutazione del bordo della ferita - evidenza di tessuto epiteliale
• Quantità (scarsa, moderata, abbondante) e qualità (siero, purulento, sanguigno) dell'essudato della ferita
• Evidenza di infezione (eritema, odore, dolore nella sede dell'ulcera, deterioramento dell'ulcera)
• Verrà effettuata una valutazione della ferita, per includere la misurazione della larghezza, della lunghezza e della profondità standard della ferita. I tracciati della ferita verranno eseguiti utilizzando il Visitrak e la profondità verrà misurata posizionando un'estremità di legno di un applicatore con punta di cotone sterile nella parte più profonda della ferita, ritirando e misurando tale lunghezza
• Le fotografie dell'ulcera verranno scattate utilizzando una fotocamera digitale. D. Valutazioni del dolore della ferita - Il paziente completerà la valutazione del dolore della ferita utilizzando una scala analogica visiva (VAS) in tutte le visite dello studio. La valutazione del dolore verrà effettuata prima ed entro mezz'ora dopo il cambio della medicazione della ferita. L'uso di antidolorifici sarà documentato.

E. Documentazione delle medicazioni - Il numero e il tipo di medicazioni utilizzate sarà documentato dall'operatore sanitario che si prende cura del paziente.

F. Costo - Verranno documentate la frequenza dei cambi di medicazione e le stime del costo del materiale e del tempo infermieristico Raccolta dei dati/Procedure della visita di studio Visita 1 (dal giorno -7 al giorno 0) Screening I pazienti verranno sottoposti a screening e verranno raccolti i dati per i dettagli demografici, pertinenti anamnesi medica e chirurgica, valori di laboratorio, risultati di studi vascolari e consultazioni di chirurghi plastici e / o ortopedici Visita 2 (giorno 0) Randomizzazione/trattamento Avrà luogo entro 7 giorni dopo la visita 1. I pazienti saranno randomizzati. Le ferite saranno valutate, fotografate e misurate e i dati saranno raccolti.

Visita 3, 4, 5, 6 e 7 (settimana 1 (05 giorni), settimana 2, 4, 8 e 12) Le ferite saranno valutate, fotografate e misurate e i dati saranno raccolti. Verranno documentati il ​​numero di cambi di medicazione a settimana, i materiali utilizzati e l'occupazione della persona che esegue il cambio di medicazione. Verrà registrato il tempo per la chiusura definitiva della ferita. La pre-albumina, l'albumina creatinina e l'HbA1c saranno testati alla settimana 12. La recidiva dell'ulcera e la sua causa saranno documentate.

Visita 8 e 9 (6 mesi e 12 mesi di follow-up) Valutazione della recidiva Queste visite avverranno a 6 mesi e 12 mesi per entrambi i gruppi di trattamento. La ferita verrà esaminata per la recidiva o la determinazione dello stato della ferita. Verranno raccolte informazioni sulla qualità della vita del paziente utilizzando il questionario Cardiff Wound Impact, 6 mesi dopo la guarigione dell'ulcera.

Eventi avversi Durante tutto il periodo dello studio verranno registrati gli eventi avversi, denominati anche "eventi dello studio" e "esperienze avverse" e gli eventi avversi gravi.

Gli endpoint dell'analisi statistica includeranno: tempo alla chiusura percentuale del 25% a 6 settimane, tempo alla chiusura del 50% a 12 settimane e tempo alla chiusura definitiva Le analisi includeranno: tempo alla chiusura del 50%, tempo alla chiusura definitiva, percentuale di ferite chiuse nel calendario dello studio verranno utilizzati i punti temporali/visite, il numero di cambi di medicazione e l'impatto dell'ulcera del piede diabetico sulla qualità della vita Analisi di sopravvivenza, ANOVA/ANCOVA e analisi non parametriche. Verrà applicata anche un'analisi di misurazione ripetitiva. L'analisi categorica ordinale verrà eseguita sui dati del Cardiff Wound Impact Schedule.